Способ получения гетероциклических соединений или их солей

) 15,09.75 ритйт Государственный иомитет берета Министров СССР по делам изоорвтений и открытий72) Аватар, кзобретени Иностранная фирма Сандоа АГ (Швейцария)(54) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙВт - водород, алкнл, содержащий 1 - 4 атома углерода, алкилоксикарбонильньтй или ария оксикарбонильныйт остаток; Изобретение новых соединений ние в медицине.В литературе литического гидрн пе иян кетогрупп тносится к способу получения которые могут найти примене патроко известны мвтодьт ката.рования двойной связи в коль.1 т). 5 В и Яе вместе - кислород;В, - водород или В 4 и Ва вместе - связь,а В, - водород,восстанавливают. Целевой продукт выделяют илнпереводят в его аддитивную соль с кислотой.1 О Атомы водорода в положениях 4 а и 11 абензо 15,61 циклогепта т 1,2-Ь пиридина могутрасполагаться в цис или трансположениях. Пред.почтительными являются такие соединения обшейформулы (Г), где атомы водорода в положениях5 4 а и 11 а находятся по отношению друг к другув трис.положении,Соединения общей формулы (В) восстанав.ливают известными методами, например каталити.ческим гидрированием, которое ведут при давле.20 нии водорода 1 - 5 ати и 10 - 100 С, применяя вкачестве катализатора платину или палладий. Еслииспользуют соединения общей формулы (И), гдеЯ и Я, вместе - кислород, каталитическое гид.рирование ведут в присутствии сильной минеральЯ ной кислоты. С целью изобретениески активных соедннеполучения гетероциклиформулы нтеза новых фарма ний предлагается сп ческих соединений о ло 3ил, содержащи где Я 1-Язв1 - 4 атома углероилн их солей,вин и здключающивней формулы водород или алкда,основанный на известнойся в том, что соединеии К 7 Ф де В, н Я, имеют указанные значе613721 1 О 15 Полученные соединения общей формулы (1)могут находиться в форме свободных основанийили в виде их адднщвных солей с кислотами,Свободные основания известными способами мо.гут быть переведены в аддитнвные соли с кислотами и наоборот. Например соединения общей формулы (Т) образуют аддищвные соли с такиминеорганическими кислотами, как хлористоводородная кислота, или с такими органическими кислотами, как малеиновая кислота, фумаровая кислота или нафталин,5 дисульфокислота.П р и м е р. Транс,3,44 а,5,6,11,11 а-окта,гищю-изопропнламино.2-метилН.бензо 5,6циклогепта 1,2.с пириднн,Смесь 10 г транс,3,4,4 а,11,11 а. гексагидро-изопропиламино.2-метилН. бензо 5,6 циклогепта 1,2-с пириднна и 1 г 10 0.ного палладияна угле в 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 5 атм. После отделения фильтрованием катализатора фильтрат разбавляют водой, подщелачивают раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор промывают водой до нейтральной реакщв, сушат, над сернокислым натрием и упаривают, К полученному остатку прибавляют мвлеиновую кислоту, взятую в теоретически рассчитанном количестве, причем реакцию проводят в этаноле. Выделившийся в виде кристаллического осадка.гидромвлеиняг соединения отфильтровывают и перекристаллизовы вают из этанола. Т, пл."ф 185 С (разл).Исходное соединение получают следующим образом.А В раствор, содержащий 136 г триэтнлового эфира фосфоноуксусной кислоты в 125 мл диметилформамнда (ДМФА), вводят порциями при охлаждении льдом 67 г бутилата калия. Смесь перемешньают 1 ч при комнатной температуре и прибавляют к раствору, содержащему 105 г этилового эфира З.бензил-оксопиперидинкарбоновой кислоты в 90 мл абсолющого толуола, по каплям таким образом, чтобы температура не превысила 35 С. Затем смесь перемешивают 18 ч при 70 С, охлаждают до 0 - 10 С и прибавляют по каплям 400 мп 2,5 н. соляной кислоты, После разбавления 800 мп бензола раствор перемешивают 30 мин, органическую базу отделяют, промывают 10% ным раствором углекислого калия и водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают, Остаток под. вергают перегонке в высоком вакууме, причем эщловый эфир 1-этоксикарбонил-бензин 4-пнперидилиденуксусной кислоты перегоняется при 160165 С/0,005 мм рт,ст.Б. Раствор, содержащий 114 г полученного в п,А этилового эфира в 120 мл, зщлового эфира уксусной кислоты, гидрируют в присутствии 15 г 10%ного палладия на угле нри давлении 10 ащ и 50 С 18 ч, После отделения катализатора раство ритель отгоняют при пониженном давлении, Полу,ченный в качестве остатка этиловый эфир 1.этокси. карбонил. 3 бензнл.пиперидинуксусной кислоты(смесь изомеров) без дальнейшей очистки нсполь.зуют на последующей стадии,В. Смесь 114 г полуюпюго в п.Б эфира5 и 2 л концентрированной соляной кислоты нагре. вают при перемвшквании 24 ч прн температуре ки. пения, упаривают до получения сухого остатка, сушат 2 - 3 ч при 100 С в высоком вакууме. Остав. шийся неочищешый гидрохлорид 3 бенэил-пипери динуксусной кислоты (смесь изомеров) применяют на последующей стадии. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из ацетона, получая а-изомер179 о С Г. Смесь, состоящую из 95 г полученного в п.В гидрохпорида, 30 мп концентрированного раствора аммиака, 900 мл 33%ного раствора форьь,впьдегида и 140 мл 90% ной муравьиной кислоты, нагревают 18 ч при температуре кипения сме. си, охлаждают до комнатной температуры, смеши.,вают со 120 мл концентрированной соляной кио лоты, упаривают при пониженном давлении до получения сухого остатка, затем остаток сушат в вьь соком вакууме 5 ч при 100 С. Полученный неочи.25 щенный гидрохлорид 3- бензил. мейл- пиперидинуксусной кислоты (смесь изомеров) используют далее без дополнительной очистки.Д. Полученный в п,Г неочищенный гидрохло.рид растворяют в 2,5 л абсолютного этаиола, рао твор смешивают с 12 мп концентрированной сер.ной кислоты, нагревают 24 ч при температуре кипения, затем еще раз смешивают с 12 мл концентрированной серной кислоты и вновь нагревают 24 ч при температуре кипения. Затем смесь упаривают при пониженном давлении до объема500 мп,. остаток разбавляют 2 л воды со льдом,промывают эфиром и подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси натрия. Выделившийся в осадок маслообразный продукт зкстрагируют эфиром, экстрактпромывают водой, сушат нвд сернокислым натрием и упаривают, Полученный остйток перегоняют в высоком вакууме, причем зщловый эфир З.бензинметил-пиперидинуксус ной кислоты (смесь изомеров) перегоняют при 45 120-125.С/0,02 мм рт,ст.Е К 250 г предварительно нагретой до100 С полифосфорной кислоты медленно прибавля.ют 27 г полученного в пД эфира, температуру сме си повьпнают до 130 С и перемешивают при укв.50 ванной температуре 2 ч, После охлаждения до комнатной температуры смесь выпивают в 1 л воды, полученный раствор промывают эфиром и подщелачивают (рН 9 - 10) углекислым калием, Вьщелив.шийся в виде маспообразного продукта 1,2,3,4,4 а, 5,11,11 а-октагидро.2- метилН- бензо 5,6 цикло.гепта 1,2.с пиридин-б он экстрагируют эфиром, промывают,водой, сушат над сернокислым натри.ем, упаривают и перегоняют остаток в высоком ва. кучме. Т, кип. смеси изомеров 135 - 140 С/0,05 ммрт,ст.Разделение иэомеров.Раствор 95 г смеси иэомеров в 300 мл эта иола смешивают с раствором, содержащим 48 г фумаровой кислоты в 1000 мл этанола, смесь вы-.держивают при комнатной температуре в течение48 ч, причем происходит кристаллизация гидрофу.марата транс.1,2,3,4,4 а,5,11,11 а-октападро-метил.6 Нбенэо 5,6 циклогепта 1,2-Ь пиридин.б.она,т, пп, 201-202 С (иэ этанола). Оставпвгйся припервой кристаллизации маточный раствор упаривают досуха, остаток смешивают с водой и хлористымОметиленом и подщелачивают раствором тидроокиси натрия. После отделения органической фазыводную фазу еще 3 раза экстрагируют хлористымметиленом объединенные органические растворыпромывают водой, сушат над углекислым калиеми упаривают. Полученный остаток растворяют визопропиловом спирте и продукт переводят в гидрохлорид под действием эфирного раствора хлористого водорода. После выдерживания в течениенескольких часов при 0 С гидрохлорид цис,2,3,4,4 а,5,11,11 а-октагидро-метил-бН-бензо 5,6цнклогепта 1,2.с пиридин 6-она отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропияовогоспирта, т. пл. 241 - 243 С.Ж. 177 г транс,2,3,4,4 а,5,11,11 а.октатидро-метилН-бензо 5,6 циклогепта 1,2-с пиридии.б она растворяют в 460 мл 98%ной сернойкислоты при 0 С. В течение 15 мин при температуре от - 10 до - 5 С прибавляют по каплямсмесь 62 мл 72%ной азотной кислоты и 94 мл98 о ной серной кислоты, перемешивают 15 мин при указанной температуре, затем выливают на лед и доводят до щелочной реакции (рН 12 - 14) концентрированным раствором: гидроокиси натрияпри сильном охлаждении, Выделившийся в осадокпродукт зкстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой, сушат над сернокислым натрйем и упаривают, Полученный в виде остатка транс,2,3,4,4 а,5,11,11 а-октагидро. метил-нитро- -6 Н-бенэо 5,6 циклогепта 1,2-с пиридин-б-он пе.4 О рекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и гексана, т.пл. 117 - 119 С.3, Раствор 50,0 г полученного в п. Ж соединения в 500 мл этанола гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре в присутствии 2,5 г палладия (10 ный) на угле, После поглощения теоретически рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и полученный раствор упаривают досуха, получаязо в результате перекристаллиэации остатка из бензола. Т. пл, 150 - 151 С.И. Раствор 10,0 г транс-амино 1,2,3,4,4 а, 5,11,11 а октагидро-метил. 6 Н-бензо 5,6 циклогепта 1,2.с пиридии.б-она в 200 мл ледянойуксусной кислоты и 55 мл ацетона гидрируют вприсутствии 5 г 10 с.ного палладия на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения теоретически рассчитанного ко. лщества водорода катализатор отфильтровываютФормула изобретения 1. Овсоб получения гетероциклиюаснх соединений общей формулы где Я - Йэ1 - 4 атома углеро или их солей дород или алкил, содержащий ийся тем отличей формуль то соединени В где Ф, и В 1 имеют указанные значения; В ,г 1 гЗаказ 3629/2 Тн рык 559 Поди снос ЦНИИПИ Государственного комитета СЬвета Министров СОГР ло делам изобретена н открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Йт - воДоРоД, алкил, соДеРжа 1 ций 1 - 4 атомауглерода, алкилоксикарбоннльньв 1 илн арнлокси.карбонильньщ остаток;Ве.и Вз вместе - кислород;Ва - водород или Ве и Яа вместе - связь,а Яз - водород,восстанавливают и целевой продукт выдели.ют вщ переводят в его аддитивную сольс кислотой. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю п 1 и й с я тем, что восстановление проводят путем каталнти ческою гидриров ения. Источники информации, принятые во внимание3 при экспертизе: 1. Бартошевич Р, и др. Методы восстановления органивских соединений, М., 1960.