Способ получения д-2-замещенных-6-метил-8-цианометил8 цианометилэрголинов или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОЬЕЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 2007.73 (32) (31) 273902 (33) 1.07,72США асударствеинми камите Сената Миниатрав. СССР на делам изааретекий н открытий2) Авторы изобретени орнфельд жеймс А Иностранная фирмаЭли Липли энд Компани"(54 Изобретение ения новых Э цианометилэрго ющих ценными те ми. к способу полу-нных-метилих солей образоваприемлемыми киспотом, что соединенинг и- галрмацев ид или ически щийся в носитс 2-замещ нов ил апевтитх с заключаюлы 11 там их солей, обла скими свойств Предлагаемый способ основан на реакции гапоидирования гетероциклических соединений с помощью гапоидирующих реагентов, а также на реакции цианилирования с помощью соответствующего цианида металла. При менив известные реакции к 6-метил-галоид-(8-мезил-ипи-тозил)-метилэрголинам, получают новые Э -2-замешенные- -метил-цианометилэргопины, обладающие высокой физиологической активностью,В соответствии с изобретением описывае способ получения Э -2-замещенных э иков формулы 12 В - С 1, В40-ттг, Д, 0-80 а - СНи топил, подвергают взаиморующим реагентом, сольный ион хлора, брома, динение формулы И 1 или 0- действ ф держашйода, и с галоидм положителучают со бНг-З Сн ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0-2-ЗАМЕ ЩЕ ННЫХ-МЕТИЛИАНОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ3где й и Х имеют указанные значенияи затем проводят взаимодействие указанного соединения с неорганическим цианидомв инертном растворителе,Префикс0 " в названии соединений указанной структуры показывает, что етереохимия производного эрголина идентична стереохимии природной 3 -лизергиновой кислоты.Соли эрголинов, представленные указанной формулой, могут быть образованы какс органическими, так и неорганическими фармвцевтически приемлемыми кислотами, Такие соли представляют собой сульфаты, такие, как сульфат, пиросульфат и бисульфат; 15сульфиты, такие, как сульфит и бисульфит;нитраты; фосфаты, например фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, галоиды, такие как хлор, бром, йод и фтор; соли С 1- 20С 10 влифатических карбоновых кислот; ацетвт, пропионат, квпрпновт, каприлат, акрилат, муравьиной, каприновой гептановой ипропионовой кислоты; соли алифвтических ддвухосновных кислот С 2-С 10 г например щавелевая, малоновая, янтарная, пробковая,себациноввя, фумаровая, малеиновая, бутиновая -14 и гексиновая - 1,6; бензоатыбензоат, хлорбензовт, метилбензовт, динитробензоат, гидроксибензоат и метоксибензовт; фталвты-фталат и терефталат; арилсульфонвты-толуолсульфонат, бензолсульфонат,нафталинсульфонат, парвхлорбензолсульфонати ксилилсульфонат; цитраты; соли с -гидрсксипредельных кислот С-С-лактат, 3 -гид 35роксибутирвт и глцколат; соли с 4-гидроксиалкандикарбоновых кислот, таких, как малеиновая и винная; С, -С алкилсульфонаты,такие, квк метансульфонат и пропансульфонат,40Лизергиновая и изолизергиновая кислотыявляются 8-карбокси-метил- Ь -эрголинаэми, Амиды лизергиновой кислоты, многиеиз которых имеют ценные и исключительныефармацевтические свойства, включают природные влкалоиды-эргокорнин эргокриптин эргоновин, эргокристин, эргозин, эрготамин идругие и синтетические алкалоиды, такие,как метаргин, а также синтетический галлоциногендиэтиламид лизергиновой кислотыили 130,П р и м е р 1. Получение В -6-метил- -8-бромметилэрголинв.Раствор 5,2 г трифенилфосфина в 100 мл55 ацетонитрила помещают в атмосферу азота и энергично перемешивают, К раствору трифенилфосфина добавляют по каплям 1,0 мл брома, После окончания прибавления легкоеб 0 нагреввние приводит к прозрачному бесцвет 4ному раствору, указывая на окончание реакции, К раствору трифенилфосфинбромида прибавляют сразу 505 мг Р -6-метил-гидроксиметиларголина, Реакционную смесь перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре с хлоркальциевой трубкой. Раствор затем выливают в насыщенный водный бикарбонат натрия и органическое вещество экстрагируют хлороформом, Хлороформенный слой контактируют с насыщенным водным раствором винной кислоты, таким образом обеспечивая образование в од орасгв оримых солей эрголиновых оснований, Водный слой отделяют, в хлороформенный слой отбрасы вают, К водному слою добавляют твердый бикарбонат натрия до шелочной реакции,Эрголиновое основание, будучи нерастворимо в водно-шелочном растворе, отделяют и растворяют в хлороформе, Хлороформенный слой сушат. После удаления хлороформа в вакууме остаток включает Ь-метил-броммегилэргонил,Анализ.Вычислено%:С 60,20; Н 60,00;. Ж 8,78;г 25,03.Найдено,%; С 60,11;Н 6,06; Я 8,59,В 25,35.П р и м е р 2. Встречный синтез Р - -2-бром-б-метил-цианометилэрголинв,Раствор 955 мг 0-6-метил-цианометилэрголина, приготовленного по методу примера 1, в 50 мл диоксвна нагревают при 60 о65 С в атмосфере азота, По каплям добавляют раствор 600 мг И-бромсукцинимида в 70 мл диоксана, Реакционную смесь на.огревают при 60-65 С еще полчаса после окончания прибавления 1 ч.-бромсукцинимида.Массу охлаждают и добавляют водный растсвор винной кислоты, наблюдается образование водорастворимых винных солей эрголиновых оснований, Полученную смесь экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отбрасывают, Водный слой фильтруют и прибавляют твердый бикврбонат натрия до щелочной реакции, эрголиновое основание в этом растворе не растворимо. Водный слой экстрагируют хлороформом и хлороформенный слой отделяют и сушат, хлороформ удаляют в вакууме, Хроматография получающегося остатка на флоризиле, используя хлороформ, показала фракции, содержащие, как преоблвдаюшее пятно в тонкослойной хроматографии, вещество, отличающееся от исходного. Эти фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получающийся остаток перекристаллизовывали из эфира, выделяют В -2-бром-б-метил-бромметилэрголин, 1 тпл. 215 оС (с разложением).Анализ:Вычислено,%: С 48,27; Н 4,56; Я 7,04;Вз 40, 14,Найдено,%: С 48,01;Н 4,66; М 7,1690 мг 0 -2-бром-метил-бромметилэргопина, приготовленного, как описановыше, растворяют в 10 мл диметилсупьфоксида (ДМ 30), Цобавляют. 100 мг цианиданатрия и получающуюся смесь нагревают 10при 105 С в атмосфере азота 45 мин, Реоакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и фильтруют, Отфильтрованный осадокрастворяют в смеси этанол-хлороформ ирастворитепь удаляют в вакууме, Перекрнсталлизацией остатка из эфира выделяют Э,-2-бром-б-метил-цианометилэрголин. Соединение плавится при 240-243 С (с разложением).Аналогично описанному способу, Э -6-метил-мезипоксиметилэрголин можно галоидировать в положении 2 способом примера 1, чтобы получить В -2 -хлор-метил-мезилоксиметилэрголин или О -,каждый из которых можно в свою очередьпревратить в 8-цианометип-производное ре-)акцией с цианидом натрия как описано выше,Соли соединений согласно изобретению (формула 1) с фармацевтически применяемымикислотами можно приготовить растворениемопределенного количества данного эрголинового основания в эфире и добавлением эквивалента фармацевтически применяемой кислоты, также растворенной в эфире, Соли,35полученные таким способом, обычно не растворимы в эфире и могут быть выделеныфильтрацией и очищены. перекристаллизацией,С другой стороны, эрголиновое основаниеможно растворить в этаноле и добавить эк 40вивапентное количество фармацевтически применяемой кислоты в этанольном растворе,В этом случае соли растворяются и выделяются удалением растворителя в вакууме,45Получающийся остаток если не кристаллический может быть легко кристаллизован изэтанола или других пригодных растворителей,Приготовление солей.Приготовлен раствор, содержащий 560 мг50Э -2-бром-метил-цианометилэрголинав 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Около10 мг раствора 1 г малеиновой кислоты в50 мл ТГФ добавляют при перемешиваниик раствору эргопинового основания, добавляют 200 мп эфира и образующийся осадокотделяют фильтрованием. Э -2-бром-метил-цианометилэрголиновый кислыйэфир мапеиновой кислоты, полученный такимобразом, имеет т, пл. 207-209 оС (с разложением ),Аналогично данному способу, готовят малеат Ь -2-хлор-метил-цианометилэргопиновый кислый эфир мапенновой кислоты с т. пл. 204-206 С (с разложением),оАналогично указанному способу, 320 мг В -2-хлор-метил-цианометипэргопина растворяют в 15 мп ТГФ. К этому раствору прибавляют раствор метансульфокислоты в ТГФ по 1 капле до тех пор, пока прибавление не дает дальнейшего осаждения, Раст вор ТГФ разбавляют эфиром и фильтруют, получают О -2-хлор-б-метил-цианометилэргопиновую соль метансульфокиспоты, по ле перекристаллизации из смеси этанол-эфиро ,т. пл. 295 С (с разложением), Анализ. Вычислено,%: С 54,61; Н 5,60; М 10,61; С 1 8,95; 8 8,10;Найдено,%: С 54,43;Н 5,79; К 10,86; С 1 9,22; 8 8,18.Аналогично описанному методу 220 мг 3) 1-2-хлор-б-метилциано метилэрголина растворяют в 15 мл ТГФ.,Црбавляют избы- Т ток насыщенного раствора с( -винной кис- лоты в ТГФ. Получают студенистый осадок, который медленно кристаллизуется. Смесь разбавляют эфиром и фильтруют, выделяют Р -2-хлор-метил-цианометилэрголиноо вую соль винной кислоты с т,пл, 247-9 С после перекристаллизации из смеси этанолэфир. Анализ. Вычислено,%: С 60,88;Н 5,65; М 11,21; СВ 946,Найдено, %;С 60,66;Н 5,41; Х 11,41 С(, 9,49. формула изобретения Способ получения Э -2-замещенных- -метил-цианометилэрголинов формулы 16 н; Сх где Х - гапоид, или их солей, о т и и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы 11 н фЛ8847807где Й С, Вр ,1, 0-0-СН илиОй- а- толин, подвергают взаимодейс 1вню с гапоидирукицим реагентом, содержащям положительный ион хлора, брома илийода и получают соединение формулы Й им выделением целе основания или соли ав виСоставитель В. Пастуховадактор Т. Цевятко Текред А. Богран КорректорЕ, Паж тров СС твенного комитеелам иэобретеосква, Жд 88,. 4/5 4 иал ППП фПатент, г. Ужгород, ул. Проек где К и Х имеют указанные значения, которое обрабатывают неорганическим цианндом в инертном растворителе с последу Заказ 4624/720, Тир ЦНИИПИ Государс по д 113035, МПодписное та Совета Ми й и открытий аушская наб