Способ получения гетероциклических амидов или их солей

ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАвЕН 7 У Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(22) Заявлено 30.04.74 (21) 2020311/04 Х4 1 л С 07 О 213/81 23) Приорит 2 02.05.7 осудврстоеннки иоиитвСовата Министров СССРоо долам иэобрвтвнийи открытий 33) Великобритани 1) 2084(4 о) Дата опубликов 72) Авторы изобретени Ишостранцы льбер Ренье, Роже Каневари и Ксавье ПаИностранная фирмаКо, Сосьете Франсэз де Решерш 1) Заявител ЕСКИХ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИК АМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛ где Я, - водород или метильный радикал; Вг и йз означают каждый этильный радикаллн вместе означают . (СНг) о- или - (СНг) г О (СНг) гЙзобретение относится камидов кислот пиридина и пимогут найти применение как фтинные соединения.В литературе широко описан способ получения амидав кислот действием амина на галоидангидриды, ангидриды или сложные эфиры в среде органического растворителя.Использование указанной выше реакции применительно к производным никотиновой или пиримидиновой кислот дало возможность получить новые амиды этой кислоты общей фо области получения римидина которые изиологически вкалифатический углеводородный рвдинный нли ненасыщенный, с линейной ленной цепью содержащий 1-4 атома и циклоалкильный радикал с числом ерода З.б, или дифенил . 3,3 . про. адикал или радикал. с общей формулой в которой А означает простую связь,(1 ий углеводородный радикал, насыщенасыщенный, с линейной или разветвленсодержащей 1 3 атома углерода, или -СНг - СН- Аг означает фенильный идиоксифенильный радикалы, или их кал, насыще нли разветв углерода ил атомов угл лиловый р Аг - А ,рмулыалифатическный или ненгт ной цепью,группу -Оили метилесолей.Согласноформулы 1е формулам юн-сн,) ХГМ ствующиизобретению соединениеопучают взаимодействием соелы576927 1 О 50 Е - атом хлора, или брк ил, радика-О-СОЮУ, в котором У - алкильный радикал, имеющий 1 4 атома углерода, с амином общей формулы 11 где и и Й имеют указанные значения.Полученный амид общей формулы Ч где Х, п, Я имеют указанные значения, диацети.пируют, например нагреванием в течение короткогопромежутка времени при температуре 80" С, вприсутствии водо-спиртового раствора гидроокисинатрия или калия,В случае когда первую стадию реакции про.вводят с галоидангидридами кислот или их солями обШей формулы 11, в которой Е означает атом хлОра илиброма, в качестве растворителя используют поляр.ный растворитель, такой как диметилформамидилидиметилацетамид, Процесс ведут при 50-100 С вприсутствии акцепторов протона, например три.этиламима, пиридина или избытка исходного аминаформулы11.В случае, если первая стадия реакции осу.ществляется со смеицниым ащидридом, соот.ветствующим общей формуле 11, в которой Е -радикал О - СООУ, где У имеет приведенные вышезначения, процесс проводят в полярном растворителе, например, диметилформамиде, в присутствииизбытка амина, соответствующего общей фор.мулы 1 1.Смешанные ангидриды кислот формулы 11могут быть получены из соответствующих кислотобщей формулы 11, где Е - гидроксил, взаимо.действием с алкилхлорформиатом, например сэтилхлорформиатом, при ( 5). (-10) С.Целевые продукты общей формулы 1 выделяютв виде оснований или в виде солей с физиологически приемлемыми кислотами, например соляной,бромистоводородной, серной, фосфорной, уксус.ной, пропионовой, малеиновой, фумаровой, винной,лимонной, щавелевой, бензойной, метансульфоновой и изотионовой кислотами.Производные обшей формулы 1 очищаюткристаллизацией или хроматографией или пере.водят соединения формулы 1 в соли килсот,кристаллизуют их и затем действием щелочей полу.чают свободные основания.П р и м е р 1. 2 . (6- Аминоникотинамидомстил)1 эти лпнрролидин. оК раствору 12 г 6 - ацетамидоникотиновойкислоты и 13,4 г триэтиламина в 250 мл безводногодиметилформамида добавляют в течение 15 минпри (.1 О) С раствор,14,4 г этилхлорформиата вОмл безводного диметилформамида. Эту смесьоставляют стоять при (-10)С в течение 2 ч, затемпри этой температуре добавляют раствор 17,1 г 2 .аминометил - 1 . этилпирролидина в 150 мл ди. метилформамида, Оставляют смесь стоять в течение 17 ч при комнатной температуре, затем фильтруют образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина.После отгонки диметилформамида при пониженном давлении остаток растворяют в 400 мл эфира. Полукристаллический остаток растворяют в 150 мл 2 н. раствора метансульфоновой кислоты. Затем раствор фильтруют, подшелачивают карбонатом калия. Получившийся кристаллический продукт филыруют и выделяют 12,8 г 2 - ( 6. ацетамидоникотинамидометил) . 1 . этилпирролидина в форме кристаллов светло. коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при 163 С, Это соединение деацетилируют нагреванием при наличии флегмы в течение 15 мин в присутствии 4,8 г поташа в 140 мл этанола и 6 мл воды. Получают 6,8 г 2 (6 . аминоникотинамидометил) - 1 этилпирролидина в форме кристаллов светло.ко. ричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при 136 С.2 - (б . Аминоникотинамидометил) - 1 этилпирролидин также получается следующим путем.К раствору 23,5 г (0,1 моля) хлоргидрата 3- хлоркарбонил . 6 . ацетамидопиридина (приготов. лен из 6 ацетамидоникотиновой кислоты) в 250 мл безводного диметилформамида, добавляют при 20 С смесь 2,8 г (0,1 моля) 2. аминометилэтилпирролидина и 22,2 г (0,11 моля) триэтиламина. Когда добавление закончено, смесь нагревают при 50 С в течение 1 ч и удаляют диметилформамид при пониженном давлении. Полученный мас. лянистый остаток растирают 200 мл воды и 100 мл эфира, Полученное основание кристаллиэуют и получают17,4 г 2 - (6. ацетамидоникотинамидометил) - 1.этилпирролидина в форме кристаллов светло-ко.ричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при162 163 С, Полученное соединение деацетилируетсясогласно способу, описанному ранее, и получают9,8 г 2 . (6аминоникотинамидометил) 1этилпирролидина, плавящегося (по Кофлеру)при 136 С.П р и м е р ы 2 24. Следующие производныеаналогично способам, описанным в примере 1,П р и м е р 2. 2 - (2 . Аминоникотинамидо.метил) . 1 - этилпирролидин, т.пл, хлоргидрата235.238 С (этанол), получают из 2 - ацетамидо.никотиновой кислоты и 2 . аминометил - 1этилпирролидина. Выход дихлоргидрата 22%,П р и м е р 3. 2 (2 Амико - 5пиримидинилкарбоксиимидометил) -1 . этилпирро-лидин, т.пл, 179.183 С (этилацетат), получают из 2- ацетамидо . 5 пиримидинил карбоновой кислотыи 2 - аминометил - 1 - этилпирролидина. Выход 34%,П р и м е р 4, 3 . (6 - Аминоникотинамидо. метил) . 1 - этилпирролидин, т.пл. 138.10 С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотино. вой кислоты и 3 . аминометил . 1 . згилпир. ролидина. Выход 14,2%.(этилацетат), получают иэ 6 - ацетамидоникотино вой кислоты и 2 аминометил 1 - изопропилпирролидина, Выход 43,7%,П р и м е р 17. 2 (6 - Аминонцкотинамидометил) . 1 . изобутилпирролидин, т.пл, 151.152 С5 (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникоти.новой кислоты и 2 аминометил 1 изобутилпирролидина. Выход 485%.П р и м е р 18, 2. (6. Аминоникотинамидометил) 1 . циннамилпирролидин, т.пл. 110.112 С,О получают из 6 . ацетамидоникотиновой кислоты и 2аминометил. циннамилпирролидина. Выход 6%,П р и м е р 19. 2 - (6- аминоникотинамидоме.тил) - 1 (3 фенилпропил) . пирролидин,т.пл.93.96 С (этилацетат), получают иэ 6 - ацет.15 амидоникотиновой кислоты и 2 аминометил . 1 .(3,3 - дифенилпирролидина. Выход дифумарата5,5%. П р н м е р 22. 2 (6. аминоникотинамидомеО 1гил) 1 . феноксиэтилпирролидин, т.пл. его дихлоргидрата 194.196 С (этанол), получают из 6 .ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминонометил - 1 феноксиэтилпирролидина. Выход дихлор гидрата 34,2%. П р и м е р 23. 5 . (2 - Морфолинопропилкарбамоил) . 2- аминопиридин, т.пл. 162-163 С фтилацетат), получают из 2 - ацетамидо - 5 . пиридил.40 карбоновой кислоты и 2- морфолннопропиламина.Выход 42,4%. П р и м е р 24. 5 . (2 - Пиперадинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридил, т,пл. 161-163 С (этил ацетат), получают из 2- ацетамидо. 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - пиперидинопропиламина, Выход 9,2%. Формула изобретения Способ получения гетероциклмческих амидовобшей формулы57 б 927 СнСО йт и йаили вместе озна(СН,), - ;,Н - Сн 2)и где пи йи ый амид общедеацетилируют вого продукта Составйтель Ж. СергеевТехред А.Демьянова Корректор А,Жолтани Дввятко Тираж 553 Поднисное Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений Н открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4)5,Я иРОфСЦ Ц СН Йй м ЯЯ где В, - водород или метильаый радикал; начают каждый зтнльный радикал ют - (СНт) а . или " (СНг) т . О й, - алифатический углеводородный радикал, насьпценный или ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепыр, содержащий 1.4 атома углерода или циклоалкильнь 1 й радикал с числом атомов углерода 3 - 6, или дифенил.3,3 пропило. вый радикал с общей формулой Аг - А, в которой А означает простую связь, алифатический углево дородный радикал, насыщенный или ненасыщен ный, с линейной или разветвленной цепью, содер жащей 1.3 атома углерода, или группу - О - СН, - СН, - ; Аг означает феннльный или метиленди. оксифенильный радикалы или их солей, о тли ча ю щи й с я тем, что соединение общей формулы и сах где Х имеет укаэанные значения;2 - атом хлора или брома,илй радикал .СООт, в котором т - алкильный радикал, имеющий 1.4 атома углерода, подвергают вэаимдействию с амином общей формулы П еют указанные значения, и полученформулы 1 Ч ннисаин(сн,) нипоследуннцим вьщелением цел вободном виде или в виде соли.