Способ получения 8-(1(2, 3-дигидро-2-бензофурил) -алкил)-1, 3, 8-триазаспиро (4, 5)деканов

ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспубликГосуд Сова вод ственныи номит Министров СССам изобретений открытий(45) Дата опубликования описания 12.11.76 Иностранецрльз Фердинанд Гюбнер (США)) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8- 1-(2,3-ДИГИДРО-БЕНЗОФУРИЛ)- -АЛКИЛ 3 -1,3,8-ТРИАЗАСПИРО (4,5) ДЕКАНОВ Изобретение относится к сп чения новых 8- (1- (2,3-дигидр фурил)-алкин -1, 3,8-триазаспи канов формулы 1 1 з О н В 4являются особу поп обенз ро(4,5)д 2-фенилен, (низший килендиокио)-3.,2(низший фторме нилен,алкилами 1,22-фе 1,2 а; К ественноводо К - низота отми углеер один из низших ралифатишие алкил преимущ пилен, 1 атическ атки А 1 К и,2-этилен, илЗ-бутилен,К,т - низший род и остаток низвь лапр имер алкильныхкил,ил шеуказанных низший алкени четверостатков, н нил; напри или ии ер аллил, металгде Р 1 т - остаток 3.,2-фенилен каждый из остатков Вт, Я и дород или низший алкил; каждый из остатков А 1 К 1 и А ший алкилен, отделяющий атом аз спироатома углерода двумя атома рода в кольце; К - водород, алифатический,ческий или ароматический остаток 1 - два атома водорода, водо низший алкил или оксо группа и Р 6 - водород или низший алки ацильных производных Ф -окисей тичных соединений аммония, соле(амино)-3.,2-фенилен, (динизшийно)-1,2-фенилен, (низший алканоил)фенилен, (низший алкилсульфинил)-1,нилен или (,низший алкилсульфонил) -фенилен.Каждый из Кт - Ра преимущрод или низший алкил, напрималкильных остатков, в особенности метили К - водород и низший алкил, напрмер метил.Низ еновые остА 1 К ественно 11,2-про ,2- или 2,520046тель ь означает реакционноспособные функционально модифицированные аминогрупцы,например если Й - оксо, томожет преЦ.ставлять собой две имидазолилгруппы.Реакции ведут общеизвестными приеме..ми, в присутствии разбавителей, преимущеотвенно разбавителей, инертных по отношению к реактивам, растворяющих эти реактивы, катализаторов или средств конденсациии/или в инертной атмосфере, при охлаждении,комнатной температуре или повышенных температурах, нормальном или повышенном давлении, Если применяют реакционноспособныесложные эфиры или производные кислот, тосредствами конденсации являются основныереактивы, например карбонаты щелочных илиШелочноземельных металлов гидроокиси щелочных или низшие алканолаты или щелочноземельных металлов, например карбонат натрия, калияили кальция,гидроокись натрия или калия, метилат натрия или калия, или этилат натрия иликалия, или органические основания азота,например апифатические или ароматическиетретичные амины, например три-(низшие)- ;алкиламины, например триэтиламин, пиридин или коллидин. Если применяют в указанной конденсации ацетали, то можно применять преимущественно кислые средства,например вышеуказанные сильные минеральЗО ные кислоты или сульфокислоты, Предпочитают проведенную конденсацию, в которойсоединены формулы Е= С = Я - формамид.Этот реактив надо применять по меньшеймере в двух молярных эквивалентах, чтобыпопучить соединения формулы 2, аммиак идвуокись углерода.П р и м е р 1. 1-Фенил-оксо-(5-метокси,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан,Смесь 6 г 1-(5-метокси,3-дигидро-бе изофурил метил) -4-фениламино-гексагидроизоникотинамида и 20 мл формамидаонагревают в течение 12 час до 170 С, охпаждают и разбавляют 100 мл воды, Реакционную смесь два раза экстагируют 50 млхлороформа, экстракт высушивают и выпаривают под уменьшенным давлением, Остатокперекристаллизовывают из эталона. Получают 1-фенил-оксо- (5-метокси,3-дигидро-бензофурилмечил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится при 190 - 192 С. лил, 2- или 3-бутенил; пропаргил, 2 или 3/бутинил," низовий циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил низший алкил или циклоалкенил- низший алкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил; 2-цикпопентенил или 2-циклогексенил; циклопропилметилциклобутилметил или 2-циклопентилэтил;циклопент-энилметил или циклогекс- -енилметил.Аралифатический или ароматический оо таток Р - преимущественно остаток формулы Н-Рп -С Нп, где Р 1 имеет вышеуказанное значение и и - числа 0-4, преимущественно 0 или 1.Эти соединения могут быть использо 15 ваны в качестве фармакологически активных веществ.Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения производных имидазолидона взаимодействием амидов-аминокислот с производными формальдегида (диметокси-метаном, формамидом и т.д.), которая, однако, ранее не примен- лась для синтеза подобных соединений,Предлагаемый способ заключается в том, что производные формулы П где РЬ, АСК, АГК, Ы - Ы имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединениями формулы И К=С=Ягде Х - оксогруппа, водород или аминлгруппа или две реакционноспособные функци- )Оонально модифицированные окси- или аминогруппы, причем только один из остатков 1и К означает оксогруппу, с вьщелениемцелевых продуктов в свободном виде или ввиде солей, ацилпроизводных, К -окисей,четвертичных аммониевых соединений, в видерацематов или оптических антиподов известными приемами,Реакционноспособной функционально модифицированной оксигруппой являются преимущественно, этерифицированная в сложныйэфир сильной минеральной кислотой илисульфокислотой, например серной кислотойили метасульфокислотой, этансульфокислотой,в особенности галогеноводородной, например 55хлористоводородной кислотой оксигруппа,Заместителем Ь могут быть этерифицированные в простой эфир низшими спиртамиили гликолями, например этанолом или метанолом этиленгликолем оксигруппы. Если замести Продукт растворяют в ацетоне и приба ляют 6 н. хлористоводородную кислоту, Получают кристаллический пидрохлорид, который плавится при 290 С (с разложением)П р и м е р 2 . 1-Фенил-окс 8- -(метокс и,3-дигидр о-бензофурилметил)- -1,3,8-триазаспиро (4,5) декан.-2-бензофурилметил)4-фениламиногексагидроизоникотинамида, 0,1 мл уксусной кисл(ты и 100 мл диметоксиметана кипятят втечение 36 часов в аппарате Сокслета, споглощением метанола в конденсате молекулярными ситами. Реакционную смесь затемупаривают при пониженном давлении, остток растирают с водой, смесь доводят припомощи водного аммиака до основной реакции, фИльтруют и остаток перекристаллизовывают из изопропанопа. Получают 1-фенил-оксан-(метокси,3-дигидра -2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан,который плавится при 188-189 оС,П р и м е р 3, Согласно предлагаемму способу получают следующие соединения: 1-Фенил 4-оксо-(2,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан,который после перекристаллизации из ацетоона-этанола плавится при 202-205 С.1-ф енил-оксо- (5-фтор,3-дигидра-2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан который плавится при перекристалолизации из этанопа при 188-191 С,1-Циклогексилоксо-(5-метокси 2,3-дигидра 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан, который после перекристаллизации из этанола плавится при155-156 С.1-Ф енил-окса- (7-метокси,3-дигидро 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5)декан, который после перекристаллизации из этанола плавится при 170 С,1-фенил-окса 8-(4-метокси,3-дигидро-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспяро(4,5)декан, который в ИК-спектре содержит полосы при 3193, 1695, 1190, 1195,805, 749, 1590 и 690 см ,1-Фенил-оксо-(6-метокси,3-ди- ядра-бензафурилметил)-1,3,8-триазаспио(4,5)декан, который имеет сходный ИК спектр, Отсутствует полоса при 804 см в то время как новая полоса образуется при 785 см . У обоих изомеров в тонкослойной хроматограмме на силикагеле со смесью- бензоп-метанол (9;1) значение Дсм 6,0 или 7,0,1-Фенил-оксс-(5-метокси-метил- -2,3-дигидрь-бензафурилметил)-1,3,8- -триазаспиро(4,5)декан, значение Ксм кс торого в тонкослойной хроматограмме составляет 6,0 (хлороформ-диэтиламин. Его гидрохлорид плавится при 280-282 С (разложение).4-Окса-(5-метокси,3-дигидр о- -бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5) декан, который в ИК-спектре содержит полосы при 3158, 1700, 1600 и 1204 см .1-Фенил-окса- (5-ацетил,3-диг идр о-бензофурилметил) 1,3 8-триазаспиро(4,5)декан, который плавится после переокристаллизации из ацетона при 166-168 С.3-Метил-диокс 8- (5-метокси,3-дигидра 2-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан, который плавится при1 О 183-187 С.1-Фенил-оксо- (3-метил-метокси,3-дигидро-бензофурилметил)-1, 3,8-триазаспиро(4,5) декан, который плавитсяопри 295 С.К раствору 50 г ц,-1-фенилоксс-8-(5-метокси,3-дигидра-бензофурилметил)- 1,3,8-триазаспиро(4,5)декана, полученного по примеру 1, в 1800 мл ацетона прибавляют при перемешивании раствор20 26,4 г Я -ацетил а-фенилаланина в 350 мпацетона и эту смесь концентрируют приблизительно до 1500 мл, Реакционную смесьвыдерживают в течение ночи в холодильникеи попученныи осадок отфильтровывают. Получают соль А, которая плавится при 103105 С (с разложением), Маточный растворпродолжают концентрировать .приблизительнодо 800 мл и полученный в ходе осадок отфильтровывают.Получают соль Б, которая ппавится при90-105 С.Перекристаллизовывают 31 г соли А из325 мл этанола, содержащего 6 мл воды.Затем перекристаллизовывают 26 г вновьполученного вещества из 325 мл этанола,содержащего 4 мл воды, Наконец, перекристаллизовывают 24,5 г полученного веществаиз 450 мл этанола. Очищенную соль растворяют в воде, смесь доводят водным рас 40твором аммиака до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают и выпаривают, Получают-1-фенил-оксо-(5-метокси,3-диг,.дро-бензофурилметил)-1,3,8-триазаспиро(4,5 )декан,45который плавится при 185-188 С; (Ц12,4 (хлороформ),о 0Соль Б растворяют в воде, смесь доводят водным аммиаком до щелочной реакциищ и экстрагируют хлороформом, Экстракт высушивают и выпаривают, 18,1 г остаткарастворяют в 450 мп ацетона и этот рас- твор растворяют в растворе 9,55 Ф -ацетил- б-фенилаланина в 180 мп ацетона.Смесь концентрируют приблизительно до500 мл и 21 г полученного при охлаждении осадка перекристаллизовывают сначалаиз 400 мл этанола, содержащего 2 мл всды, Затем перекристаллизовывают 17 г по 60 лученного вещества из 300 мл этанола.