Способ получения бензо(4, 5)-циклогепта (1, 2-)тиофен-10(9н) онов

Союз Советских Социалистиыеских РеспубликС 07 О 333/ 51) ите ГосудСовеоо твенный комитетМинистров СССРам изобретенийоткрытий(Швейцария) 72) Авторы изобретен Иностранная ф "Сандос А.Г (Швейцари 71) Заивител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО (4,5) ЦИКЛОГЕПТА 1,2 - Ь 1 ТИОФЕН - ,10 (9 Н) -ОНОВ дящийся в положенннизшая алкоксигруппил, заключающийся в где В т нах водород, галоген ил Ве - низшни алк соединение формул)ом, чт способтентаформуль где Й, Н или7 галоген или алкВа - низший Известен сп щийся в положениитаток; где В, и Ве имеют указанные в форзначеьщя; алкин. особ патучепений фор. ам лы зу и де. целевого о способ ння обладаютогут найти пр тических преп зиологи. енение в обретение относится к усовершенствованию получения неописанных бензо (4,5 цнкло 1,2-Ь тиофен - 10 (9 Н) . онов общей Х -:щзшая алки группа нли гетерил, подв гидратации с последующи продукта известными снос Однако в литературе соединений формулы 1,Предлагаемые соедин ческой активностью и м качестве ценных фармацеламнно-, диалк ергают гндрол м выделением обами. нет сведенийПредлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что соединения формулы Огде В имеет указанные значения, а Ххлор нлибром, подвергают взаимодействию с соединениемформулы ВгОН СЩгде йг низший алкил, и полу енные соединенияетруктурной формулыХ 0 й,имеют указанные значения, тщепления НХ, где Х имеет , в соединения структурной где Й, Й, н переводят путем о указанные значения формулы Гдв йг соединение реакции в ньяра с сое В, имеют указанные знаструктурной формулы У двзанмодействня в условиях реакцииднненнем структурной формулы чения, затем по ергают УМ 1 (И)значение, а На 1хлор дннення формулы где Нг,йз н йз имеют указанные значения, и полученное соединение структурной формулы У 1 1 переводят путем гндролнза знолэфирной группы н отщепленна воды в соединение формулы 1 н выде. вцот полученное соединение в виде основания нлн сопи известным способом,Для введения эфирной группы в соединення формулы И последние подвергают взаимодействию с соединением формулы 111 при нагревании с об. ратным холодильником, Добавление нитрата сереб ря в количестве например, 1 моль на 1 моль соеди. кения формулы П ускоряет реакцию и позволяет провщрпь процесс при комнатной температуре.Получают чистый 4 . (1 м ридилиден) . 4 Н . бенэр 4,5 ци тиофен 1 О (9 И) . он; т,пл. 152. соответствует формуле С, 9 Н, 9 ИО етип . 4 - пипеклогепта 1,2 Ь 53 С,Микроанали 4В качестве продукта реакции образуются только соединащя формулы 1 У: эфирная группа вводится в положение 10 трицикла практически полпостно.5Соединения формулы У получают отщеплениемНХ от соединений формулы 1 У обработкой раст.вором КОН в среде инертного в условиях реакцииорганического растворителя, например метанола,Введение третспиртовой функции в соеди.пения формулы у представляет собой в принципереакцию Гриньяра, поэтому этот процесс можнопроводить в применяемых дпя получения такогорода соединений условиях,Соединения общих формул И и х не описаны зуп 4 тературеП р и м е р 1. 4(1 . Метил - 4 .пиперидилиден) НН бензо4,5 циклогепта1,2 тиофен . 10 (9 Н) . он,На 3,07 г актнвираванных йодом магниевыхопилок наносят 25 мл абсолютного тетрагидро.фурана, затем добавляют приблизительно 1(10 раст.вора 17,7 г 4 хлор . 1 метилпиперидиновогооснования в 70 мл абсолютного тетрапщрофурапа.Путем добавления нескольких капель 1,2дибромэтана активируют реакцию Гриньяра. Оста.точное количество 4хлор 1метилпиперидинового раствора с такой быстротой добавляют покаплям к магнию, что реакционная смесь неперестает кипеть с обратным холодильником безобогрева снаружи. После этого смесь еще 1 часкипятят с обратным холодильником при 20 С,затем по порциям добавляют при легком охлажде.нии 15,3 г 10метоксн - 4 Н бензо4,5тиклогепта 1,2.Ь тиофен 4 она, полученного попримеру 2 и 3, в течение 40 мин. После этого 1,5 часразмешивают при 20 С 1 реакционную смесь выа.вают на смесь 180 г льда и 20 г хлористого аммо.ння, Свободное основание экстрагируют хлорофор.мом, хлорофор мовый раствор концентрируют, оста.ток перекристаллиэовывают из 270 см абсолютногоэтан ола.Таким образом получают чистое 10метокси4 .(1метил . 4 пиперидил) . 4 Н - бенэо 1 б циклогепта 1, 2-Ь тиофен ол; т.пл. 194-196 С,Микроанапиэ соответствует структурной формуле Сго Нг э МОг 8Смесь 3,4 г 1 О. метокси - 4- (1метил - 4 - пиперидил)4 Нбензо 4, бциклогепта 1,2 - Ь тиофен - 4. ол и 49 мл 3 н, соляной кислоты 1 час вы.держивают при 95-100 С в кипящей водяной бане,После этого при охлаждении (20 С) подщелачиваютконцентрированным раствором едкого натра, а сво.бодное основание экстрагируют хлороформом, Хло.роформовый раствор концентрируют, остаток пере.5кристаллиэовывают иэ этанола - воды (1,1).509237 4 О ником 10Ь 9,15 дигидроогепта 1 вующие дщ фо с 45"агде В, водород или нах6 или 7 галоген или низзший алкил, а также ис я тем, что. соединение дящиися В положешии алкоксиостаток, а солей, отличаю. ормулы 3 а 1,10- 2-Ь Вг - нищ,.и й н;Я. 4метофен эанные значения, а Хвзаимодействию с алклы П 1Вз 011 где Йз имеет ук бром, подвергают структурной форм ор или олаф 4 Н) Щ. 6 Структуру определяют с помощью ИК-, ЯМ 1- имасс. спектров.По примеру 1 получают при применении 6 ..Хлор 10- метокси - 4 И. бензо 4,5 циклогепта1,2.Ь тиофен - 4- она б хлор. 4. (1 метил - 4. -пиперидилиден) 4 ЕЕ - бенэо 4,5 циклогепта1,2-Ь тиофен . 10 (9 Н) - опа; т.пл 168 169 С(полученный в качестве промежуточного продукта6 - хлор 10 - метокси - 4 - (1 - метил - 4 . -пщ 1 еридил) 4 Н - беизо 4,5 . циклогепта 1,2.Ь 3тиофен4- ол плавится при 200.202 С;7 - Хлор - 10 - метокси . 4 Н - бенэо 4,5циклогепта 1,2-Ь тиофен - 4- она 7- хлор. 4- (1-. метил . 4 - пиперидилидеи) . 4 Н . бензо 4,53циклогелта 1 2 - Ь 3 тиофеп (911) - он; т.пл 15 150-151 С (полученный в качестве промежуточногопродукта 7 - хлор . 10 - метокси - 4 - (1 . мстил . 4. пиперидил) - 4 Н - бепзо 4,5 иклогег 1 та 1,2-Ь 3тиофен - 4 - ол плавится при 223-227 С с разложе.нием);206 Бром - 10 - метокси . 4 Н . бенэо 4,5 3циклогепта 1,2-Ь тиофен -4- она 6- бром. 4- (1 метил - 4. пиперидилиден) . 4 Н - бенэо 4,53 циклогепта 1, 2 - Ь тиофен 10. (9 Н) ои;. тлл. 172.173 С;257,10 . Диметокси . 4 Н - бензо 4,51 циклогепта 1,2 Ь 3 тиофен . 4 . она 7 . метокси - 4- (1. метил 4 - гпщеридилиден . 4 Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2.Ь тиофен. 1 0 (9 Н) - он; т.пл 157-158 С;10Бугокси - 4 Н . бенэо 4,5 циклогепта зо 1,2.Ь тиофен - 4-она 4 . (1метил - 4-пиперидилиден) 4 Н . бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен 10(9 Н) - он; т.пл. 152-153 С.П р и м е р 2, 9 - Бром - 9,10 дигидро. 10- -метокси. 4 Н - бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь 3 тиофенЗ 54он формулы 1 Ч.Взвесь 20 г 9,10 - дибром . 9,10. дтпгдро -4 Н- . бензо 4,5 циклогепта 1,2 э тиофен4- она; в 400 мл метанола 5 час кипятят с обратным холо-; Получают 9 - бром0 .метокси - 4 Н бензо 4, циклтиофен. 4он; т.пл, 103-106 С,По примеру 2, применяя соответстходные соединения, получают соединалы 1 У, следующие иижв.9 - Бром . 6 . хлор . 9,10 . дигидро-бенэо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен. 4. он, т.пл.90-91 С9. Бром 10- этокси. 9,10. дигидро Н-бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен. он.П р и м е р 3. 10 - Метокси . 4 Н- бензо 4 Я циклогепта 1,2-Ь тиофен. 4- он формулы У,К раствору 17,5 г 9 бром - 9,10 дигидро - 10 .метокси - 4 ЕЕ. бензо 4,53 циклогента 1,2 - Ь . тиофен - 4 она в 400 см метанола добавлйот 9 г КОН, затем раствор 6 час кипятят с обратным холодильником, По охлаждении до 0-5 С выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают чис. тый 10 . метокси . 4 Н - бенэо 4,5 циклогепта1,2-Ь тиофен - 4 - он; т,пл, 164-166 С. Микро.анализ соответствует формуле С 1 4 ЕЕ 1 оОг 5Структуру определяют с помощью ЯМР-и масс- спектров.По примеру 3, применяя указанные в примере 2 :оединенил структурной формулы 1 У, получают соединения, структурной формулы У, следующиениже.6 - Хлор . 10 -, метокси 4 Н - бензо 4 Яо циклогепта 1,2-Ь тиофен - 4- он т.пл. 220.222 С;7 - Хлор . 10 - метокси . 4 Н бенэо 4,5о циклогепта 1,2.Ь тиофен - 4-он т,пл. 216.218 С;6 - Боом;10. метокси,;4 Н бензо 4 Я циклогепта 1,2 - Ь тиофен4он;7,10. Диметокси . 4 Н. бензо 4 Я циклогепта 1,2.Ь тиофен - 4он;10 - Бутокси - 4 Н . бензо 4,5 циклогепта 1,2-Ь тиофен. он; т,пл 83-85 С;10 . Этокси 4 Нбензо 4 Я цикло. гепта 1,2.Ь тиофен. 4. он т.пл. 127.121 С; Формула изобретения 1. Способ получения.бензо 4 Я - циклогепта1, 2 - Ь тиофен - 10 (9 Н) -онов общей формулы 14 Осзф 1,Ут чаЖФфйф 32 аа э 509237 7 где йзнизший алкил, полученное соеди иеиие структурной формулы 1 Угда й, 1 а и Х имеют указанные значения, пере.водят путем отщенления НХ, где Х тйеет указамЫе значеюй, в соединение структурной формулы т ОВВ еют ук Составителв Т. Архипов ктор Т, Ни орректор А. Лак Техред Н. Андре 2 В 75 Юцнии Тираж 576ПИ Государственного конпвта Сове ио делам изобретение н откр3035, Москва, З, Раун скя ПодписноеМинистров СССР д. 4/5 лнал ППП "Патент", г. Ужгороп, ул. Проект где йз и й имсоединение структувзаимодействию всоединением стру 3 сту аэанные значения, затем ой формулыу подвергают овиях реакции Грильера с ой формулы агте 8ггде йз ймеет указанное значение, а Не 1 - хлор,бром нли йод, получая соединение структурнойформулы тИ где В 1,йз и Вз имеют указанные значения, и полученное соединение структурной формулы Ж переводят путем гндролиза энолзфнрной группы и отщеплення воды в соединение формулы 1 н выде. ляют полученное соединение в виде основания или соли известным способом,