Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ пц 475779 Союэ Советских Социалистических Республик(о 1) М. Кл. С 07 д 63/1 Государственный комитет Совета Министров СССР Опубликовано 30.06,75. Бюллетень24 53) УДК 547.732.0(088,8) по делам изобретении и открытийния описания 25.03. та опублико 72) Авторы изобретенг Иностранцы Линкольн Харви Вернер и Невиль финч(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ 3-ГУАН ИДИ НОАЛ КИЛТИОФЕНОВ- 4";0 - Х - ЯиМ=(; - ХК К и в его соли,где и=0 - 3; Кь К Кз, К 4, Кз в формуле 1 значеКз имеют вышеуказанныегия, карбонильную группуметиленовую простымигидридами щелочных илиметаллов, с последующимго продукта в свободномв виде рацемата или егоизомеров. 25 восстанавливают в или комплексными щелочноземельных выделением целево виде, в виде соли,ЗО оптически активных Изобретение относится к способу получсия не описанных в литературе 3-гуанидиналкилтиофенов общей формулы 1п 1 ъ ч511=С - Я - 18%6 5где К Кз - водород, низший алкпд и ли галоид;Кз, К 4 - водород или низший алкид;Кз и Кз - водород или низший алкил или Кз и К, вместе обозначают низший алкилен, которым связанные с ним атомы азота разделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода; и = 1 - 4 или их солей.Известен способ получения гуанидинотиофенов общей формулы 11где Уз - Н, СНз К 1 и Кг - Н, СНз, СзНз.Способ состоит в том, что аминотиофен подвергают взаимодействию с производными изотиомочевины при нагревании в среде этанола с последующим выделением целевого продукта известным способом. Однако в литературе нет сведений о способе получения соединений общей формулы 1.Полученные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, а также 5 могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза других физиологически активных соединений.Согласно изобретению описывается способполучения соединений общей формулы 1, за- О ключающийся в том, что в соединении фор- мулы10 3Низшие алкилы от К, до К, в формуле 1 обозначают метил, но и этил, и- или 1-пропил или 1-бутил, Низший алкилен Кь+К 6 представляет собой предпочтительно 1,2-этилен или 1,3-пропилен, но и, например, 1,2-пропилеи, 1,2-, 1,3-, 1,4- или 2,3-бутилен.Атомом галоида К, и К является, в первую очередь, хлор или бром, фтор.Алкилен С,Н обозначает предпочтительно метилен или этилиден, но и, например, указанный для группы Кь+К 6 алкилен.Выражение низший в связи с органическими остатками или соединениями означает остатки, имеющие не более 7, предпочтительно 4, атома углерода.Соли 3-гуанидиноалкилтиофенов в соединении с кислотами, Соответствующими кислотами для образования солей являются, например, неорганические или органические, такие как сильные минеральные, например галоидводородные, хлористоводородная или бромистоводородная, сеоная, фосфорная, азотная или хлорная - органические карбоновые, или сульфоновые - алифатические, или ароматические карбоновые, или сульфоновые, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая- или пировиноградная кислоты; фенилуксусная, бензойная п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая- или и-аминосалициловая кислоты, эмбоновая, никогиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, галоидбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты, сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.Проводят согласно изобретению реакцию восстановления простыми или комплексными гидридами легких металлов, гидридами бора или предпочтительно алюмогидридами щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например алюмогидридом лития, натрия или магния, В указанных восстановлениях могут в соответствующем случае быть использованы активаторы, например алюмохлорид.Полученные соединения можно переводить друг в друга по известным методам, Так, не- замещенный гуанидин можно замещать путем аминолиза моно- или динизшпми алкиламинами.В зависимости от условий способа целевые продукгы получают в свободном виде или в виде их солей, Полученное свободное основание можно переводить в соответствующую голь с кислотами, например, путем взаимодействия с неорганическими или органическими кислотами. Полученную соль можно переводить в свободное соединение путем взаимодействия с основанием, например гидроокисями металлов, аммиаком или гидроксильным ионообменником,Эти соли или другие новые соединения, на 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пример пикраты, могут и служить для очистки полученных свободных соединений, если свободное основание переводят в соли, выделяют последние и из солей опять освобождают свободные основания,Полученные смеси изомеров можно разделять по известным методам, например, путем фракционированной дистилляции, кристаллизации и (или) хроматографии на отдельные изомеры, Рацемические продукты можно разлагать аналогичным образом, например путем разложения их диастереомерных солей, и путем сЬракционированной кристаллизации Й- или 1-тартратов, на оптические антиподы.Вышеуказанные реакции осуществляют по известным методам, в присутствии или отсутствии разбавителей, предпочтительно ч аких, которые по отношению к реагентам инертны и растворяют их, катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств и (или) в инертной среде, при нормальном или повьь щенном давлении, при охлаждении, при комнатной температуре или предпочтительно прп повышенной температуре. Так, образованные в течение реакции минеральные или сульфоновые кислоты могут быть нейтрализованы при помощи неорганических или органических оснований, например, гидроокисей карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов или оснований азота, например, трипизших алкиламинов илп пиридипа.Изобретение касается и тех видов выполнения спссоба, по которым исходят из получаемого на какой-либо стадии способа в качестве промежуточного продукта соединения и проводят недостающие стадии, или по которым исходные вещества образуют при реакционных условиях или по когорым компоненты реакции используют в соответствующем случае в виде их солей или реакционпоспособных.Исходные соединения известны или могут быть получены по известным или иллюстрированному в примере методу, Их можно получать, исходя из соответствующего 3-алкилтиофена путем галогенирования Х-галоидсукцинимидом, предпочтительно бромирования при помощи М-бромсукцинимида. 3-(о-галопдалкил) -тиофен подвергают взаимодействию или с аммиаком, Кз - ХН или предпочтительно с фтальмидом щелочного металла, например калия, Полученный К-замещенный фталь. импд гидролизуют или гпдразинолизчот в соответствующие 3- (а-аминоалкил) -тиофены.Указанные 3- (а - галоидалкил) - тиофены можно получать и уем восстановления 3- алканоилтиофепов с простыми или комплексными гидридами легкого металла и этерификации в сложный эфир полученных спиртов с реакционноспособными производными соответствующих кислот, например тионил- или фосфоргалогенидов, или оксигалогенидов, Полученные 3- (а-галоидалкил) -тиофены можно подвергать взаимодействию с цианидами щс15 20 П р и м е р 2, Аналогично предыдущему примеру получают также следующие соединения:1 - (3 - тцецил) - 2,3 - дцметилгуанидпнгемисульфат, плавящийся после перекристаллиза ции из метанола изопропанола при температуре 271 272 С (при разложении), Его гемигидрат плавится при 262 С (при разложении);1-(25-дихлор - 3- тиенил)-2,3-дцметилгуан- ЗО идингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из воды при 280 С (при разложении);1-1-(3-тиенцл) - этил - 2,3 - диметцлгуанидингемисульфат, плавящийся после переЗ 5 ристаллиз а ции из м ета нол а из оп роп анол апрц 196 200 С (при разложении);1- (3-тиенил) -2,3 - дцэтил гуанидицгемисульфат, плавящийся после перекристаллизациц из этанол метанола при 212 213 С;4 О 1- 2- (3-тиенил) -этил - 2,3 - дцметилгуацидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол изопропанола при 180 182"С (при разложении);1- (2,5 - диметил-тиенил) - 2,3 - диметцлгу.д анидингемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из метанол изопропанола при 290 С (при разложении);2-(3-тиенил) - этилгуанидпнгемисульфат, который после перекристаллизации из смеси БО метанол - этанола плавится при 142 - 145 С;2,5-диметил-З - тиенилгуанидингемисульфат,который после перекрясталлизаццш из метанола плавится прц 200 204 С;1- (2-бром - 3-тиенил) -2,3-диметцлгуаццдиц гемисульфатмоногидрат, которьш после перекристаллизации из изопропанол - воды плавится при 277 С;1- (3-тиенил) - 2,3 - этиленгуанидццгемисульфат, который после перекристаллизацци из я смеси метанола и изопропанола плавится при183 189 С;1-(2-хлор - 3-тиенил) - 2,4-диметилгуанидиц.гемисульфат, плавящийся после перекристаллизации из водного изопропанола при 283 С 65 (с разложением). лочцого металла, и полученные нитрилы можно восстанавливать в 3-(а-аминоалкил)-тиофены, например при помощи каталитически активированного водорода водорода в присутствии никеля Ренея, или при помощи комплексных гидридов легких металлов, наприм ер литий алю мин и я. 3- (и- или р-оксиалкил) -тиофены по известным методам, например взаимодействием с нитритом натрия в кислой среде и гидролизом полученной соли диазония путем нагревания его водного раствора до образования азота. Полученные тиофены можно, как описано выще, переводить в галогениды при помощи тионил- или фосфоргалогенидов; этими галогенидами путем взаимодействия с цианидами щелочных металлов и после восстановления полученных нитрилов получают 3-(уили 6-аминоалкил) -тиофены. Вышеуазанные нитрилы гидролизуют сначала при помощи сильных кислот или щелочей, например серной кислоты или гидро- окиси калия в водных гликолях, получая таким образом соответствующие тионил- (3)- алкановые кислоты или их соли, и переводят последние в их реакционноспособные функциональные производные, такие, как их галогенангидриды, например, путем взаимодействия кислот с тионил- или фосфоргалогенидам и. Полученные галоген ангидриды кислоты подвергают взаимодействию с соответствующими гуанидинами, которые имеют по меньшей мере один, связанный с атомом азота, атом водорода. Тиенил-карбоновые кислоты можно получать, исходя из вышеуказанных первичных. 3- (р-оксиалкил) -тиофенов, а именно З-р-оксиметилтиофенов, путем окисления, например, при помощи окисей тяжелого металла или кислот тяжелого металла или их солей, например трехокиси хрома, хромовой или пер мангановой кислоты, или перманганата калия. П р и м е р 1. Смесь 3,4 г 3-теноилгуандина и 100 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям, в атмосфере азота, к 30 мл одномолярного боргидрида в тетрагидрофураце и смесь перемешивают в течение суток при 25 С. Потом реакционную смесь добавляют к 10 мл этанола, значение рН, при помощи эт- анольноЙ серноЙ кислоты доводят до 4, полученный осадок фильтруют, растворяют в 10 мл Вады; раСтвар при пОМОщи б н. воднаго раствора гидроокиси натрия доводят до основной реакции и экстрагируот метиленхлоридом. Экстракт высушивают и упаривают, остаток растворяют в минимальном количестве этанола и раствор доводят до значения 6,8 оН этанольной серной кислотой. Полученный осадок профильтровывают и перекристаллизовывают из метанол - этанола. 6Получают 3-тиенилг анцдингемцсульфа г фор- мулы который плавится прц температуре 293 197 С,Исходное вещество получают следующим способом.Смесь 14 г метцлового эфира 3-тиофенкарбоновой кислоты, 100 мл метанола и 12 г гуанидина кипятят с обратным олодильником в течение 6 час и упарцвают в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и высушивают, Получают З-теноцлгуанидин,) или его солях,Ьб К; где 1 сь К, - водород, низшийгалоид; алкил или К 5, Кб - водород или низшии Кв и 1 та вместе низший алкилен,которого связанные с ним атомы лены друг от друга по меньшей мами углерода; или их солей;алкил, или посредством азота разде- мере 2 атоп=1 - 4,отличающийся тем, что в формулы соединении Составитель А. Нестеренко Текред Н. Куклина Редактор Л, Герасимова Корректор 3. Тарасова Заказ 310/17 Изд. Мз 1658 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения 3-гуанидиноалкилтиофенов общей формулы Кз, тс 4 - водород или низший алкил; 10 где п=О, 1, 2 или 3;Кь К 2, Йз Й 4, Йь Кв имеют вышеуказанныезначения, карбонильную группу восстанавливают в метиленовую с последующим выделением целевого продукта в свободном виде15 или в виде соли, или в виде рацемата или егооптически активных изомеров,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что восстановление проводят простыми иликомплексными гидридами легких металлов.20 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийсятем, что восстановление проводят гидридамибора или алюмогидридам 14 щелочных или щелочноземельных металлов.4. Способ по пп. 1 - 3, отличающий 25 ся тем, что восстановление проводят алюмогидридом лития, натрия или магния,