435613

Союз Советских Социалистических Республик(32) Пр (33) Фр т 19.0 Государственный иомите Совета Министров СССР оо делам изооретений и отырытий(43) Опубликовано 05 А 7.74 Бюллетень25 (45) Дата опубликования описания 19 12 75 Иностранцы Жан Фушэ и Андрэ Леже (Фр) Авторы изобретен я странная фирмауленк С, А(Франция) 71) Заявит ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 10, 11-ДИГИДРОДИБЕНЗО-( Ь, Г ) АЗЕПИНОКЕТОНОВ 5 у полуибензомогут Изобретение относитс-( 5,)-азепинокетононайти применение в фарммышленности.Известныи способ получ10, 1 1-дигидродибензо-(кетонов при гидролизе сформулы к спосо 1-дигидрод в, которые ацевтичес и пр ия про водныхпино- бщей).-азпения С -алкил, фенилалкил гдеки ерода,олько жит 1-5 атомов угл ен на один или песк на и/или С - С ал1 5 торого сод фенил заме мов гал килы, л, или илы или С -ал торме ей формулы -А Ч К Я2-алкилен;одинаковые или разны радикал адиен и треб упного исходи ислой среде мно- С5 т, причем дин из н оменени уднодос продукта,Предлагаводных 10,1-азепинокет жет быть св ода алкиле язан с о из атом угле-геемыи 1-дР способ получения произгидродибензо-( Ь , т )- общей формулы бразкак я остатокпиперидил 24 или же тероцикла,5 ридил 3 ил акои, пине пип2 нов иванной воды, дважды экстрагируют органц- ческий слой 450 мл эфира, соединенные органические экстракты зкстрагируют 230 мл ледяной метансульфоновой кислоты, затем дважды 200 мл дистиллированной воды и полученные вытяжки подщелачивают 10 н. едким натром. Высапившееся масло экстрагируют дважды 460 мл эфира, дважды промывают экстракты 200 мп дистил-, лированной воды, обрабатывают 0,5 г древесного угля, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток (8,8 г) перегоняют в вакууме, 6,7 г фракции, т. кип. 195-197 С/0,15 мм, растворяют в смеси 18 мл безводного этанола и 7 мл безводного эфира, добавляют 5,6 мл 4 М эфирного раствора соляной кислоты,охлаждают 2 час до 2 С, отделяютокристаллы, сушат, промывают 8 мп безводного ледяного этанопа и дважды 30 мл безводного эфира, сушат в вакууме (20 мм рт, ст) и получают 6,0 г хпоргидрата 5- (3-ди метиламинопропил ) -10, 1 1-дигидродибензо-( 6, г" )-азепинона, т. пл.208 С.Для синтеза 2-метился -метоксикарбонил- Я -(3-диметипаминопропил)-дифениламина, как в примере 1, получают 56,5 г(-о-толилантраниловой кислоты, т. пп. 190 о С, действуют на нее 38,8 г тионипхлорида, затем избытком метанола в присутствиио .116 г ГМФТ в хлороформе при0-20 С и вьщеляют 64,0 г Я -о-топилметилантранипата, т. пл. 60 С. К 9,63 г И -о-тоопилметилантранилата добавляют 1,34 г гидрида натрия с флегмой 1,2-диметоксиэтана, затем 6,8 г 1-хпордиметиламинопропана с флегмой ксипопа и получают10,5 г 2-метил - 2-метоксикарбонип--(3- диметиламинопропип ) -дифениламина, т. кип. 162-163 С/0,1 мм.П р и м е р 3, К сусйензии 069 г лития в смеси 50 мп безводного бензола и ,50 мл безводного ГМФТ при переме ошивании и 20 С в атмосфере аргона добавляют 8,75 г безводного пиперидина,оперемешивают при 20 С до образованияпиперидипамида лития, в течение 10 минопри 35 С добавляют к нему раствор7,65 г 2-метил-метоксикарбонип- Я -- (3-диметипа ми но-метиппро пил ) -дифенипамина в 60 мп безводного цикпогексана, выдерживают 10 мин при 20 С, выпивают в 500 мл дистиллированной воды,органический слой зкстрагируют дважды400 мп эфира, трижды промывают экстракты 300 мп дистиллированной воды,зкстрагируют дважды 200 лы ледяной 2 н,лц.тансупьфоновой кислоты, объединенныеорганические вытяжки подщелачивают70 мп 10 н. едкого натра и выделяюшееся масло зкстрагируют дважды 300 мл эфира. Соединенные эфирные растворы промывают трижды 240 мл дистиллирован ной воды, обрабатывают 0,1 г древесного угля, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха. Остаток (7,1 г) растворяют в 15 мл кипящего зтанола, добавляют раствор 2,65 г фумаровой кислоты в 27 мл кипящего этаноопа, охлаждают 2 час до 2 С, выделяют кристаллы, сушат их, промывают 5 мп ледяного зтанола, затем 10 мл безводного эфира, сушат в вакууме (20 мм рт. ст,) и получают 7,15 г фумарата 5-(3-диметпламино-метилпропип)-10, 11-дигидродибензо-( 6,)-азепинона,т, пл.165 С,Для синтеза исходного продукта аналогично нримрру 2 получают ) -о-топипметилантранилат, т. пл. 60 С, к 29 г котоорого добавляют 40 г гидрата натрия во флегме 1,2-диметоксиметана, затем 22,8 г 1-хпор-метил-диметиламино про пана, - Я -(2-диметиламиноэтил)-дифениламина в 450 мл безводного цикпогексана, выдероживают 30 мин при 20 С, выливают в 2000 мл дистиллированной воды и зкстрагируют трижды 1500 мп эфира. Объединенные экстракты промывают 4 раза 600 мл дистиллированной воды зкстрагируют дважды 1000 мп 2 н. метансупьфоновой кислоты, подщепачпвают экстракты 10 н. едким натром, высаленное масло экстрагируют дважды 1500 мл эфира, эфирные вытяж 50 ки трижды промывают 450 мл дистилированной воды, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха, Остаток (46,0 г) растворяют в 80 мп кипящего этанопа, добавляют раствор 17,4 г фумаровой кислоты в 150 мп кипящего зтанопа,оохлаждают 2 час до 2 С, сушат кристап 60 лы, промывают дважды 30 мл ледяного 2-метил-метоксикарбонил . -(3-диметипамино-метиппропил)-дифениламина,т. кип. 160-163 С/0,1 мм; т. пп, фума рата 173-174 С.П р и м е р 4. К суспензии 8,3 г лития в 110 мл безводного бензопа и 280 мл безводного ГМФТ при 20 оС и перемешивании в атмосфере аргона добавляют 250 мпраствора (5 мопь/л) безводного диметипамина в безводном бензоле, перемешиваоют при 20 С до исчезновения лития, к раствору полученного диметиламида лития в течение," 0 мин при 40 С добавляют2ораствор 58,0 2-метип-метоксикарбонил435613 Способ получ -дигидродибенз общей формулы СО выше; К, - С -С1 5азветвленной цепью указа где К, -алкил прямой твин ам рмулы К или да в присут общей фо металлае М-атом чног-М,кил, алов углегде Ц, - С - С1 1кил,которого сорода, а фенил. зсколько атомов 45а, такого4 и 5-алкил, фенила держит 1-5 атом амещен на один галогена и/илик лити щелочного металл калий.и натрий; К или разные С -С паковые и не 1 5 С-А МР,2 с атомом образуют Я -гете алкилен 6-членн й может о ли разные С - Сних может быт 3 динаковь жать вто кислорода перидино п атом л, пиинертного ледующим вестными олидини в среде ля с по укта из в углерода алкиЯ -гетероцикла,иперидил 3 или пиЯ вместе с атомомектор Е Рож едакт каз Я Тираж 529 ясное ИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская наб., 4 дприятие Патент, Москва, Г, Бережковская иаб 24 7этанола, затем 70 мл безводного эфира,сушат в вакууме (200 мм рт. ст.) и получают 64,5 г фумарата 5-(2-диметиламиноэтил)-10,11-дигидродибензо( Ь , 1 г ).-азепинона, т, пл. 180 С.Для синтеза 63,0 г хлоргидрата 2-метил-метоксикарбонил- Я -(2-димеотиламиноэтил)-дифениламина, т. пл. 206 С,к 58,0 г 1 Ч -о-толилметилантранилата,от. пл. 60 С, полученного как в примере1, добавляют 8,0 г гидрида натрия вофлегме 12-диметоксиметана и 36,6 г1-хлор-диметиламиноэтана во флегмексилола,Предмет изобретения ения производных 10,11-( Ь,)-азепинокетонов-алкилы, причем один из связан с одним из атомо лена А, Ьбразуя остаток такой, как ниперидил, и перидил, или же Р и2 8азота, с которым они связаны, образуют остаток 5-6-членного гетероцикла,который может содержать второй-гетероатом - атом азота, кислорода,или серы,и может быть замешен на один или несколько С - С -алкилов, такрй, как пирролидинилЬ, пиперидино, морфолиноили 4-метилпиперазинил, причем все,что стоит перед или за атомами углеро О да алкилов, алкиленов и алкильных частейразличных радикалов, находится в прямойили боковой цепи, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения про, цесса, подвергают циклизации сложный 15 эфир общей формулы еннои цепью или азота, с которь остаток 5- или роцикла, которырой гетероатом, , такой как пир или морфолино,ского растворите ем целевого про