Способ получения несимметричных эфир08 1, 4 дигидропиридиндикарбоновых кислот

О Л И С А Н И Е435612ИЗОБРЕТЕНИЯ Сооа Советских Социалистических Республик) Заявлено 05,04.72 (21) 1768166/23(51) М. 1 л. С 07 32) Приоритет 10.04.71 (31) Р 211757133) ФРГпубликовано 05.07,74. Бюллетень25 осударственный комитет Совета Министров СССР 53) УДК 547.822,1,07(088,8) о делам изобретен и открытий ата опубликования описания 16.04.7 72) Авторы изобретени Иностранцы орст Мейер, фридрих Боссерт, Вульф фа(ФРГ) Иностранная фирма Байер АГт Штепел 71) Заявит 54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ Н ЕСИММЕТР ИЧ Н 1,4-ДИГИДРОП ИРИДИ НДИКАРБОНОВЫХ ЭФИРОВСЛОТ уСО-СН=ССОО апные миноООВ.ч р, ООС К -С=СН-СООХНт 2 О ше, или аммпаых кислот обтаные выш аническо метанол ас- ДИИзобретение относится к способу получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот, применяемых в фармацевтической промышленности.Известен способ получения симметричного диэтилового эфира 2,6-диметил-фенил,4- дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты при взаимодействии этилового эфира бензилиденацетоуксусной кислоты с этиловым эфиром р-аминокротоновой кислоты или этилового эфира ацетоуксусной кислоты с аммиаком.Предлагаемый способ получения несимметричных эфиров 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот общей формулы где К - фенил, замещеннь или азидогруппы или на 50 причем фенил может быть кил, алкокси и/или галоид щее число заместителей ра тил, хинолил, изохинолил дил, тенил, фурил нли и жет быть замещеп на а й на нитро-, циано-алкил (а=0 - 2), еще замещен на али максимальное обвно трем; или нафпиридил, пиримииррил, который молкил, алкокси или галоид; К и Ез - одинаковые или различные, водород, линейный или разветвленный алкил; Кз и К 4 - различные неразветвленные, разветвленные или циклические насыщенные или не насыщенные углеводородные радикалы, которые могут содержать в цепи один или два атома кислорода и/или быть залещены на оксигруппу, заключается в том, что эфиры илиден-р-кетокарбоновой кислоты общей формуо лы в которой К, Я и К, имеют вышеуказ значения, обрабатывают эфирами ена карбоновой кислоты общей формулы где Йз и К 4- - как указано вы ком и эфирами р-кетокарбонов 5 щей формулыКз - СО - СН 2 - СООв которой Кз и Я 4 имеют указан чения, в воде или инертном орг о творителе, например этаноле,4356:2 оксане, диэтиловом эфире, ледяной уксусной кислоте, пиридине, диметилформамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле.Температура реакции 20 - 200 С, однако чаще всего проводят реакцию при температуре кипения растворителя.Реакцию можно проводить при нормальном или повышенном давлении.Исходные продукты берут приблизительно в эквимолярных количествах. Аммиак целесообразно подавать в избытке, Целевые продукты выделяют известными приемами.П р и м е р 1. Раствор 13,4 г этилового эфира 3-нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 50 мл этанола кипятят 10 час и получают 3-метиловый-этиловый эфир 2,6- диметил-(3-нитрофенил - 1,4 - дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты, т.,пл. 158 С (этанол). Выход 67 П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из соединения общей формулы 15 СОС 1,й-СН=СС 00 Б СНз - СО - СН 2 - СООК 4",-СН=С й В8.,0 ОС С 00 й и соединения общей формулы 30 СН - С =СН - СООй МН; Ю Н получают свойства которых указаны в табл. 2.35П р и м е р 5, После кипячения раствора12,5 г метилового эфира 3-нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 7,2 г этилового эфира Р-этил-р-аминоакриловой кислоты в40 70 мл этанола в течение 8 час получают 3-метиловый-этиловый эфир 2-метил-этил-(3- нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 123 С (этилацетат - петролейный эфир). Выход 71%. Н В КООС С 00 й, Я СН в соответствующем растворителесоединения общей формулы свойства которых указаны в табл, 1 П р и м е р 3. Раствор 12,7 г метилового эфира 3-нитробензилиденацетоуксусной кислоты, 7 г пропаргилового эфира ацетоуксусной кислоты и 6 мл концентрированного аммиака в 5 50 мл этанола кипятят 8 час и получают 3 метиловый - 5 - пропаргиловый эфир 2,6-диметил - 4 - (3 - нитрофенил) - 1,4-дигидропиридпн,5-дикарбоновой кислоты, т. пл, 111 - 113 С (петролейный эфир - этилацетат). Вы ход 700 ,П р и м е р 4. Аналогично примеру 3 из соединения общей формулы 20 и соединения общей формулы в присутствии 6 мл концентрированного аммиака и определенного количества этанола 25 получают соединения общей формулы.о Ю о о й М -оо д х( Я щв оохй хИх -осхх йОомо О о К"ао Аи 0 иоОй 0. ССЧф 1 н и 3 дя 15 сщ счи 0 ОСХ ОЪ СЬ и 0 С С снсо яО1О- О:мСй СОСЧн СОСЧСЧ Ос СО С СВ сО С со ОСЧО О оо Сои 0 Он Си 0 ОСО СО С 0 ОСЧОои 0 С О.СЧ ОСОСЧио и 0 1 и 0 й 00 сс со (Ос иэ ио 1 1 о 0 1 Р с 0 с щ и 0 10 о сщ о сс3 х х ох хо О ОО 0 О ОО 0 ОО 0н с н н м ЬО ффффф ОфООООфффои 0 фо О О оо 00 оонн н нтнн Зс й 3ОО ОООО сОО фффсо ОЗ О ООООООО ООООО ЭОООООООООООО иои 0 и 0 сОи 0 иЭиЗиЭиоиЗ и 0 и 0 и 0 и 0 ио ОоОи 0 сОи 0 и 0 и 0 и 0 ЩфОф Эа ао оосод с о хо а о х х х, со а О ссхо О о 00 00 и 0 Сч сОсО и 0 1 б О С ио сО сч оо сч 00и 0 сч о 0 сч О сч со сл и 0 00 сч и 0 ьс йс и 0 с ос-и 0 с " с и 0 соооиоссос СЧ 3 СЧ н 00 СЧ СбС с абио СЧ 00 Ощ и 0с- О 2 ОХХО о 3 оОО со хс, "со 1 ссч гсч сч и 0 сч счсч ио .йсч счс- сч со со с 0 счФ с 0 соСЧ ссО иО сО СЧ СЧ СЧ СЧ О О О О О сб с 0 СЧ Он СЧ СЧ СЧ м 1 н ннннн г-О СЧ С и 0 О с 0 сР х1 г х ххххх хх"хх"хххх"ххххх ООООО ООООООООО ОООО хх ОО хххх ООООНСИ хОхххх.О ООООсо ЕЗ ЕЕОООО15ЕСЧ СЧ СЧ фс 0 х х хскХ сс о оОххО аоххЕ х-ХО ЯОо ф Ссс сс 2 о л х о хх ОО ОО ",Е с 0 с 0 х х - фс,сМ Ох сиох Х с.; 13