Впт бгнпп • lt; ii. tpt фцим i; ii. -5

О П И С А Н И Е 390714ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК е"е АТЕНТУ ависимый от патента.1969 ( 1380086/1615145/23-4) влен иоритет 25,Х 1.1968,778777, СШАубликовано 11,И 1,1973, Бюллетень30 7.689.6.07(088,ата опубликования описания 5 Х. Авторыизобретени аявитель ЗАМЕЩЕН СПОСО СТЕРОИДОВ Изобретение относится к способуовых стероидов, обладающих ценмакологическими свойствами.Применение широко известных млилирования позволило получитьивные соединения.Предлагаемый способ полученияных стероидов формулы получения ыми фаретодов синовые акг,ме е 7 1(,Н= =Я г 5 алкил с 1 - 3 атом атом водорода, м с 2 - 4 атомами у атом водорода, о оксигруппа с 2 рода,обозначает кольц следующие значен ами углеетил илиглерода,кси- или- 4 атома да,лканоил 20 алканоилми углеа А и В и имееия Гасударствеииый квмите Совета Мииистрав ССС пв делам изосретений и открытийИностранцы Ейген Е, Галанте Соединенные Штаты Америки) и Дитмар А. Хабек деративная Республика Германии) Иностранная фирма Сандос АГ.,3где Кб - алкил с 1 - 3 атомами углерода, цикциклоалкил с 5 - 7 атомами углеродаили алкаиоил с 2 в -4 атомами углерода,К, - атом водорода, 6 а-метил или 7 а-мстил,К, - атом водорода или метил,К - атом водорода, фтора, хлора или метил, при условии, что, по меньшеймере, один из заместителей - ОКьК 4 и - ОК, - алканоилокси с 2 -4 атомами углерода, причем:1) если кольца Л и В имеют значения 24,2 2, или 28, причем, К, - атом водорода,К; - алканоил с 2 - 4 атомами углерода, К 4 -атом водорода, то К - метил,2) если кольца Л и В имеют значения 2причем К, и К 4 - атом водорода, то К - метил,3) если кольца А и В имеют значения 2причем К - атом водорода, К - атом водорода или алканоил с 2 - 4 атомами углеродаи К - алканоил с 2 - 4 атомами углерода тоК - атом водорода, заключается в том, чтосоединение формулы 90714 гениеследуг 50 К 502 79 Ч г,1 ггде КБ, - атоми углерода,;, ;.8 водорода, алкил иклоалкил с 5 -1 - 3 ат томами где Кг имеет вышеуказанное з обозначает кольца А и В и имее значения,каноил с 2 - 4 атомами у 1 лерода, Р 4;" К;,Кц имеют вышеуказанные значения, К - атом водорода, метил или алканоил с 2 - 4 атомаО ми утлерода и К 4 - атом водорода, окси- илн алканоилоксигрунпа с 2 - 4 атомами углерода, при условии, что, по меньшей мере, один изР заместителей - ОК, К 4 и - ОК - оксигруппа, причем:14) если кольца А и В име;от значения 24, 2 в, 2 у и 28, причем К- - атом водорода, К 5 и К 4 - атом водорода, то К - метил,5) если кольца А и В имеют значения 2 г, 15 причем Кб и К.г - атом водорода, то К - метил, 6) если кольца Л и В имеют значения 2 г,Г О причем К, - атом водорода, К и К; имеют одинаковьге или разные значения и каждый 20 имеет значение водорода или алканоила с 2 - 4 атомами углерода, причем по меньшей мере один из заместителей имеет значение водорода, то К 4 - атом водорода, подвергают действию ацилирующего агента, содержащего от 2 25 до 4 атомов углерода с последующим отщеп. лением защитных групп и выделением целевого продукта известными приемами.В исходных соединениях, имеющих большоечисло ОН-групп, ОН-группа в положенйй 3 З 0 является вторичной или фсиольной, в положении 16 - вторичной, в положении 17 - третичной. При ацилировании реагируют сначала вторичные фенольиые и затем третичные гидроксильные группы, омылсние протекает снаЗ 5 чала у фенольных, затем у вторичных и наконец у третичных гидроксильных групп. Для /ацилирования в положении 3 иггили 16 можно гие применять кислоты, галогенангидриды кислотили ангидриды кислот формул ЛСООН, 40 АСО - На 1 и (АСО),О, где А обозначает алкил с 1 - 3 атомами углерода, На 1 обозначает атом брома или хлора, а такж" - их смеси. Если надо получить одну аггстилгруппу, то ацилируют, предпочтительно, ангидридом ук сусной кислоты. Ацнлированис можно проводить в присутствии инертного растворителя или с избыпгком ацилирующего агента. Предпочтительно проводят его в присутствии связывающего кислоту средства, например пири мидина, причем работают при температуре между - 1 С и 50 С, Для ацилировапия всех трех положений целесообразно работать при более жестких условиях, т. е, в присутствии сильно кислого катализатора, как и-толуол сульфоновая кислота или хлорная кислота, При употреблении таких катализаторов можно к названным средствам ацилирования добавить еще энолацилаты, предпочтительно .сложные. эфиры изопропенилового спирта, т. е, 60 изопропенилацетат. Введение ацетилгруппы в положение 17 удается однако и при воздействии ангидрида уксусной кислоты в присутствии гидрида кальция. ма- П р и м е р 1. 17 ч-Ацетокси а-пропандиал энилэстра,9-дцен 3-ои.5Л. 17 а- (3-Диметиламино-пропинил) -3-этилендиоксиэстра(10), 9(11)-диенр-ол.К смеси Гриньяра, приготовленной из 1,5 гмагния, 4,68 г этилбромида и 70 мл тетрагидрофурана, прибавляют по каплям 5,3 г диметиламипопропина, растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения этана прибавляют по каплям 1,8 г 3-этилендиоксиэстра(10), 9 (11) -диен-она в30 мл тетрагидрофурана при О - 5 С и оставляют для продолжения реакции в течение4 час при 20 - 25 С. После прибавления 100 млводного 2 н. раствора гидроокиси натрия сгущают смесь в вакууме при температуре невыше 30 С до общего объема 100 мл. 15Концентрат экстрагируют эфиром (пятьраз по 25 мл), причем центрифугируот дляоблегчения разделения фаз. Испарением просушенных эфирных растворов и отсасываниемимеющегося избытка диметиламинопропина, 20получают 17 а-(3-диметиламино-пропинил)З-этилендиоксиэстра(10), 9 (11) -диенр-ол.. Б. 7 а-(3-Диметиламино-пропинил) -3-этилендиоксиэстра(10), 9 (11) -диен-"17 р-ол. метилЯодид. ;, 252,1 г 17 а- (3-диметиламино-пропинил) -3 этилендиоксиэстра(10), 9 (11) -диенр-оларастворяют в 30 мл ацетона. После прибавления 3,5 г.метилйодида выдерживают .смесь18 час при 8 С. Целевой продукт кристаллизуютотфильтровывают и промывают безводным эфиром,В. 17 а-Пр оп адиенил-этилендиоксиэстра 5 (10), 9 (11) -диенД-ол.К взвеси 2,45 г полученного в раздеЛе Б З 5продукта в 50 млтетрагидрофурана прибавляют п 11 и- 75 С 9,3 мл 0;525 М раетвора литийалюминийгидрида в тетрагидрофурапе.Смесь доводят до - 10 С; перемешивают дополучения .прозрачного раствора (около,4090 мин), затем выцерживают еще 12 час прикомнатной температуре. Прибавляют 100 мл2 и. водного раствора едкого натра, содержащего 50мл ди-зрет-бутилкрезола,после чегосгущают смесь в вакууме до общего объема, 45100 мл. После экстракции пять.раз по 20 млэфира;, отделения,фаз,. центрифугированием,просушивгния эфирного .раствора над карбонатом калия, упаривания, получают 17 а-пропадиенил-.З-этилендиоксиэстра-.5(10), 9. (,11) -диен.173 ол,Г. 17 а-Пропадиенилэстра,9(10)-диеврол-З-он,5 . г . 17 а-,пропадиенил-З;этилендижсиэстра 5(10), 9(11) -диевр-ола растворяют.в смеси, 5550 мл метанола и,1,5 мл 11,нводной.,солянойкислоты и держат 30 мин при 30 С. После разбавления 100 мл воды эстрагируют продуктметиленхлоридом (пять раз по 15 мл); Пбслевыпаривания просушенного раствора метиленхлорида получают чистый 17 а-пропадиенилэстра,9 (10) -диенр-вл-З-.он как некристаллический продукт с ультрафиолетовым спектром в этаноле: лп=302,5 нм;-г=14,100 сХЧК спектром с отдельной линией спектра 65Предмет изобретения 1. Способ получения замещенных стероидовформулыСН= С=СЫН л с 1 - 3 атомами угводорода, метил ил4 атомами углерода,водорода, окси- плпгруппа с 2 - 4 атомача;т кольца .4 иющпе значения где Й, - алк ерода,алканои- ато алканоил ем и угле В и имсе атоь окс обоз след Н К 50Х 1 ь7,6при 5,1 ррп и 1,08 ррш, а также инфракрасным спектром с 3590 см -и 1950 см - , т. пл.110 в 1 С.Д, 17 р - Лцетокси - 17 а - пропадиенилэстра,9(10) -диен-З-он.Смесь, состоящая йз О,у 5 г гидрида кальция и 5 мл ангидрида: уксусной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником. Затем прибавляют 0,5 г 17 а-яропадпепилэстра,9(10)- диенД-ол-она и кппягят дальше 3 час с обратным холодильником. После, охлаждения смесь выливают а лед, Затем экстрагируют метиленхлоридом и промывают раствор метиленхлорида насыщенным водным раствором ,карбоната натрия. и затем водой. После просушивания над безводным сульфатом натрия смесь выпаривают. Маслянистый остаток очищают, тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ и метанол 98: 2). Получают 17 р-ацетоксиа-пропадиенилэстра,9 (10)- диен-он с ар - 233,4 (с=1 в хлороформе).,омами углерода, атомами углерода - 4 атомами углеКз - алкил с 1 - 3 а.циклоалкил с 5 - 7или алканоил с 2рода,К, - атом водорода, ба-метил или 7 а-метил,Кт - атом водорода или метил,Кз - атом водорода, фтора, хлора или метил, при условии, что, по меньшеймере, один из заместителей - ОКа, 20К 4 и - ОКз - алканоилокси с 2 -4 атомами углерода, причем:если кольца А и В имеют значения 24,прич тил,3) прич рода значения 21, 30 - атом водоми углерода углерода, то йся тем, что35 соедСН= С=СРВФв ние и 24ледующие гие 2 имеют каждый ас 2 - ей мере ние воагента, а с порупп и стнымиl1К 8 Состави Техред ь Г, Жукова3. Тараненко тор Е. Хмеле едактор Л. Канарска Тираж 523 омитета Совета Министров С етений и открытий Раушская наб., д. 4/5Изд.1007сударственногопо делам изобМосква, Ж.35,каз 1 4/13ЦНИИПИ ПодписноеР фин, пр. Сапунова,Ти если кольца А и В имеют м Ка Ятом Водорода Кз или алканоил с 2 - 4 атом - алканоил с 2 - 4 атомами атом водорода, отличаюи 1 и нение формулыгде К 1 имеет вышеуказанное зна обозначает кольца А и В и имеет значения где Кз - атом водорода, алкил с 1 - 3 атомамиуглерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода или алканоил с 2 - 4 атомами углерода,Кв, К К, имеют вышеуказанные значения,Кз - атом водорода, метил или алканоил с2 - 4 атомами углерода и К 4 - атом водорода,окси- или алканоилоксигруппа с 2 - 4 атомами углерода, при условии, что, по меньшеймере, один из заместителей - ОКз, К 4 ию- ОКз - оксигруппа, причем:4) если кольца А и В имеют значения 24,2 а, 2 т и 2 з, причем Ке - атом водорода, Кз иК 4 - атом водорода, то К 2 - метил,Р5) если кольца А и В имеют значение 21.Р ГРз - мепричем К, и К 4 - атом водооода, то К1 ил,6) если кольца А и В имеют значепричем К, - атом водорода, К и Каодинаковые или разные значения иимеет значение водорода или алканоил4 атомами углерода, причем по меньшодин из этих заместителей имеет значедорода, то К 4 - атом водорода,подвергают действию ацилирующегосодержащего от 2 до 4 атомов углеродследующим отщеплением защитных гвыделением целевого продукта извеприемами,