201409

Кл, 12 р, 1 МПК С 070УДК 547.826.1.07(088.8 ПриоритетОпубликовано 08.1 Х.1967. Бюллетень18 Дата опубликования описании 27.Х,1967 Комитет по делам иэобретеиий и открм при Совете Мииистр СССРАвторыизобретенияизаявители И ностраВильхельм Хефлинг, Д Герхард Реклинг и Ф (Германская Демократи цыитер Ейльхауер,ридрих Андреасеская Республика) ОСОБ получения тиОАмидА 2-зтилизоникотинОВОЙкислоты Предлагаемыи спосоо 2-этилизоникотиновой к известного тем, что 2-эт лучают реакцией 2-этил сульфитом или пиросуль дующей обработкой по. диц-сульфокислоты ци позволило упростить ря мер, стадию обмена сул получепиислоты отил-циан4-хлорпирфитом капучепнойапистымд стадий,ьфогруппь я тиоа мидачичается от пиридин поидина с бивня, с после 2-этилпирикалием. Это так, наприца циан, и Известен способ получения тиоамида 2-этилизоникотицовой кислоты из 2-этилпиридина, превращением его в И-окись 2-этилпиридица и хлорированием последнего хлористым сульфурилом. Также известно превращение 2-этил-цианпиридина в тиоамид обработкой сероводором в присутствии триэтиламцна.Предлагаемый спосоо получения тиоамида 2-этилизопикотицовой кислоты из 2-этилпиридина, заключается в том, что на 2-этилпиридиц действуют смесью пергидроля и уксусной кислоты, с последующим хлорированием полученной К-окиси 2-этилпиридина хлористым сульфурилом в 4-хлор-этилпиридин. Последний при обработке его бисульфитом калия превращает в 2-этилпиридин-сульфокислоту, которую вводят в реакцию с цианистым калием при температуре 400 С. Полученный 2-этил-циацпиридиц обрабатывают сероводородом в присутствии триэтиламина. повысить выход целевого продукта с 25% до33%,П р и м е р 1. 500 г 2-этилпиридцна растворяют в 1250 г ледяной уксусной кислоты и5 приливают 1000 пл 30%-цой перекиси водорода тремя порциями через каждые 3 час принагревании до 45 С. После введения перекиси водорода нагревают на водяной бане втечение 30 час при температуре 90 С. После10 этого раствор концентрируют в вакууме водоструйного насоса до половины объема и доливают водой. После двухкратного добавленияводы перегонку на водяной бане при 60 С ипониженном давлении продолжают до пре 15 кращения отгонки воды. К остатку прибавляют 1200 лгг бензола и подщелачивают 50%ным раствором едкого натра. Слой бензолаотделяют отсасыванием и через водоотделитель кипятят с обратным холодильником.20 Если содержание воды в бензольцом растворесоставляет 0,1%, раствор перерабатывают.К 1300 г хлористого сульфурила, находящегося в аппарате с мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной ворон 25 кой, медленно приливают по каплям бензольный раствор К-окиси 2-этилпиридина, чтобытемпература реакции не превышала 40 - 50 С,и оставляют на 1 час дореагировать. При помощи разрежения водоструйным насосом бецЗо зол удаляют вместе с избытком хлористогосульфурила. Медленно добавляют по каплям воду до расщепления остатка хлористого сульфурила, Остаток подщелачивают едким натром и 2-этил-хлорпиридин перегоняют с водяным паром. Осаждающийся на дне приемника 2-этил-хлорпиридин отделяют от воды и подвергают дальнейшей переработке.Сырой 2-этил-хлорпиридин смешивают с 350 г пиросульфита натрия и 1250 лл 80%- ного эталона и кипятят 65 час с обратным холодильником. Горячую смесь подщелачивают 50%-ным раствором едкого натра, отсасыванием горячий раствор освобождают от неорганических примесей. Теплый спиртовьш раствор 2-этил-пиридин-сульфоната натрия вводят в цилиндрический железный аппарат, снабженный мешалкой. Б аппарате содержится 250 г порошкообразного цианистого калия. Нагревают до температуры 100 С и добавляют спиртовый раствор 2-этилпиридип-суль фоната натрия в количестве, в котором отгоняется спирт. Если перегонка спирта прекратится, температуру повышают до 300 С. Об. разовавшийся цианпиридин перегоняют в вакууме при 45 лл рт. ст. Для очистки его подвергают вторичной перегонке в вакууме при т. кип. 97 - 99 С/15 лл. Получают 214 г чистого 2-этил-цианпиридипа.214 г 2-этил-цианпиридипа растворяют в 600 лл нормального бензина; в качестве катализатора добавляют 12 льг триэтиламипа и насыщают сероводородом при охлаждении льдом. После некоторого времени тиоамид выделяют в виде желтых кристаллов, отсасывают и подвергают перекристаллизации из метанола.Получают 240 г чистого тиоамида 2-этилизоникотиновой кислоты с т. пл. 164 С. Это соответствует выходу 31% от теории, рассчитанному на взятый 2-этилпиридин.П р и м е р 2, 500 г 2-этилпиридипа растворяют в 1250 лл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 1000 лл 30%-ной перекиси водорода тремя порциями через каждые 3 час, После введения перекиси водорода нагревают в водяной в течение 24 час при температуре 85 С. Раствор концентрируют до половины объема в вакууме водоструйного насоса и доливают водой. После двукратного добавления воды на водяной бане при температуре 60 С перегоняют в вакууме до прекращения отгонки воды. Полученный остаток разбавляют 1500 лл хлороформа и подщелачивают 50%- ным раствором едкого патра, Цептрифугированием раствор отделяют от ацетата натрия. К фильтрату примешивают 3% твердого едкого натра и перемешивают 3 час, После центрифугирования получают прозрачный раствор И-окиси 2-этилпиридина в хлорформе с 0,05% воды, который подвергают дальнейшей переработке.Сырой раствор 1-окиси 2-этилпиридина вводят по каплям в аппарат с мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, в котором находится 1300 г 5 1 О 15 го г 5 зо 35 4 О 45 50 55 бО б 5 хлористого сульфурила в таком количестве, чтобы температура пе превышала 45 С и оставляют раствор па 1 час дореагировать. Избыток хлористого сульфурила отгоняют от растворителя, сироподобный остаток разбавляют ледяной водой. При этом температура повышается до 70 С и оыстро снижается до 20 С. Водны и раствор подщелачпвают 50%- ным раствором едкого патра и перегоняют с водяным паром, 2-Этил-хлорпиридин, осаждающийся па дпе приемника, отделяют от воды и подвергают дальнейшей переработке. Сырой 2-этил-хлорпиридин смешивают с 450 г бисульфита калия и 1250 ягл 80%-ного метилового спирта и кипятят 65 час при 65 С с обратным холодильником, Продукт реакции подщслачивают 50%-пым раствором едкого патра, отсасыванием горячий раствор освобождают от неорганических примесей. После выпаривания метапольпого раствора остается 425 г 88%-ного 2-этилпиридип-сульфопата натрия.425 г 88%-ного 2-этилпиридип-сульфоната натрия хорошо перемешивают с 270 г порошкообразного цианистого натрия в цилиндрическом железном аппарате, снабженном мешалкой. 2-Этил-цианпиридип перегоняют при 250 - 320 С и вакууме 50 лл рт, ст. Последний для очистки вторично перегоняют в вакууме при т. кип. 98 - 100 С/15 лл. Получают 210 г чистого 2-этил-цианпиридипа.210 г 2-этил-циаппиридина растворяют в 600 лл бензина, добавляют 15 г диэтиламина в качестве катализатора и раствор насыщают сероводородом при температуре 0 - 5 С. После некоторого времени тиоамид отделяют в виде желтых кристаллов, отсасывают, промывают последовательно бензином и после отжатия подвергают перекристаллизации из метанола. При этом получают 235 г чистого тиоамида 2-этилизоникотиновой кислоты с т. пл, 163 в 1 С. Это соответствует выходу 30,3% от теории, рассчитанному па взятый 2-этилпиридип. П р и м е р 3. 500 г 2-этилпиридина растворяют в 1200 лл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 1000 лл 30/-ной перекиси водорода трехгя порциями через каждые 3 час. После введения перекиси водорода в водяной бане нагревают в течении 30 час при температуре 85 - 90 С. Раствор концентрируют до половины объема в вакууме водоструйного насоса и доливают водой. После двухкратного добавления воды перегоняют на водяной бане при 60 С и пониженном давлении до прекращения отгопки воды. Полученный сироподобный остаток разбавляют хлористым метиленом до соотношения 1:3 и подщелачивают содой. Центрифугировапием раствора Ы-окиси 2-этилпиридипа в хлористом метилене отделяюг от ацетата натрия. Раствор содержит 0,25 э/ воды. После добавления 50 г едкого калия, трехчасового перемешивапия и вторичной перегонки получают 2,2 л прозра шогосветлокоричпевого раствора, содсржащсго 0,01% воды.Аппарат с мешалкой, обратным холодильником, к апельной воронкой, термометром и трубой для подвода газа содержит 500 л г хлористого метилена. Обезвожсн раствор К-окиси вводяч по каплям в течение 4,5 час. Одповремсн о ежечасно вводят 50 л смеси, состоящей из равных частей С 1. и ЯО. Температуру реакционного раствора повышают до 45 С и сохраняют постоянной при помощи внешнего охлаждения. Раствор оставляют на 30,чин дореагировать, Реакционную смесь охлаждают до 20 С и через дслительную воронку медленно закапывают холодную воду. Непрорсагировавшийся хлористый сульфурил расщепляют водой, причем ЯО. и НСотводят в виде отходящих газов. После добавления 500 лл воды образование газа закончено. Раствор подщслачивают 50-/-ным раствором едкого натра и нагревают па водяной бане, При температуре 45 - 70 С отгоняют хлористый мстилен, который извлекают взбалтыванием с 2 н. соляной кислотой. При подщслачивапии экстракта получают 10 г 2-этил-хлорпиридипа, Хлористый метелсн отгоняют, а остаток перегоняют с водным паром. Осаждающийся па дпе приемника хлорпиридип отделяют от воды и подвергают далыейшей псреработкс.Сырой 2-этил-хлорпиридип смешивают с 400 г пиросульфита натрия и 1400 лл 70%- ного пропилового спирта и кипятят 65 час с обратным холодильником. Горячую смесь подщелачивают 50/,-ным раствором едкого натрия и горячий раствор отделяют отсасыванием от псорганичсских примесей.Теплый спиртовый раствор 2-этилпиридин-сульфоната натрия вводят в цилиндрический железный аппарат, снабженный мешалкой. В аппарате находится 250 г порошкообразного цианистого натрия. Нагрсвают до 100 С и добавляют раствор в таком количестве, в котором отгоняют спирт. После того как спиртовый раствор введен и спирт больше не персгопяется, температуру повышают до 320 С. Образовавшийся 2-этил-циаппиридин перегоня:от в вакууме при 45 лл от. ст. Ввиду того что сырои продукт загрязнен небольшими количествамн спирта и воды, его вторично перегоняют в вакууме при т. кип. 97 - 99"С/15 л.я. Получают 220 г чкстого 2-этил- цнаппкркднна.220 г 2-этнл-циаппиридипа растворяют в 600 лл нормального бензина, добавл 5 пот 12 ял триэтиламина в качестве катализатора и насы,цают при температуре 3 С сернистым водородом. Посла некоторого времени тиоамид Выделяют В виде желтых кристаллов, отсасыВают, последовательно промывают неоольшим количеством бензина и псрекрксталлизовывают из метанола. Получают 245 г чистого тиоа мида 2-этилизонкко 1 иповой кислоты с т. пл.163 в 1 С. Зто соответствует выходу 31,6% от теории, рассчита;шому па 2-этилпиридип.П р и м е р 4. 10 кг 2-этилпириднпа растворя 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ют в 24 л ледяной уксусной кислоты и смешивают с 20 л 30%-ной перекиси водорода, четырьмя порциями по 5 л через каждые 3 час. Г 1 осле введения перекиси водорода нагревают на водяной бане в течение 25 чпс при температуре 85 - 90 С. Раствор концептриру 1 от до половины объема и вакууме водостр Йпого пасоса и доливают воды. После двухкратного дооавлспкя воды перегонку на водяной бане при 65 С и пониженном давлении продолжают до прекращения отгонки воды. Полученный сиропопободный остаток разбавляют 20 л бензола и подщелачивают 50%-ным раствором едкого патра. Центрифугпрованисм раствора Ж-окиси 2-этилпиридипа в бензоле отделяют от ацетата натрия и дополнительно промывают бензолом. Так как бензольный раствор содержит сщс 2,5% воды, то ее удаляют азеотроппой перегонкой,Аппарат с мешалкой, обратным холодильником, капелькой воронкой, термометром и газоподводной трубой заполняют 5 л бепзола. Обсзвожсшый раствор К-окиси 2-этилпиридипа доливают по каплям в течении 10 час, Одновременно вводят ежечасно 400 л газовой смеси, состоящей из равных объемных частей С 1 и 80 При этом температуру повышают до 40 - 45"С и при помощи внешнего охлаждения сохраняют в этих пределах. После указанного времени подачу газа прекращают. ;.аот ещс 1 час дореагировать, охлаждают до 20 С и через капельную воронку медленно добавляют холодную воду. При этом расщепляют непрореагировавшип хлористый сульфурил, ЯО и НС 1 удаляют в виде отходящих газов. После добавления 6 л воды образование газа почти закончено.Раствор подщелачивают 50%-ным едким натром и нагревают на водяной бане. При температуре 70 - 80 С бензол перегоняют. Дистиллят извлекают взбалтыванием с 2 н. соляной кислотой. При подщелачивакии экстракта соляной кислоты получают 200 г 2-этил-хлорпиридипа, Введением водяного пара в смесь, освобожденную от бензола, 2-этил-хлорпиридин подвергают азеотропной перегонке. Осаждающийся на дне приемника хлорпиридин отделяют от воды и подвергают дальнейшей переработке.Сырой 2-этил-хлорпиридип смешивают с 8 кг пиросульфита натрия и 25 л 80%-ного этилового спирта и кипятят 60 час с обратным холодильником. Горячую смесь подщелачивают 50/,-ным раствором едкого патра и центрифугированием горячий раствор освобож. дают от неорганических примесей.В цилиндрическом железном аппарате, снабженном мешалкой, содержится 5 Йг порошкообразного цианистого натрия. Затем вводят теплый спиртовой раствор 2-этилпири дип-сульфоната натрия в таком количестве, в котором отгоняют спирт, при температуре 1 ООС. После введения спиртового раствора и если спирт больше не персгоняется, температуру повышают до 320 С. Образовавшийся201409 Г 1 рсдмет изобретения Сосгавитель И, Бочарова Редактор И. Гайчутдинова Техред Т. П. Курилко Корректоры: С, Ф. Гоптаренко и Н. И, БыстроваЗаказ 39311 Тира)к 535 Подписное Ц 11 И 11 П Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 2-этил-цианпиридин перегоняют при давлении 60 лгл рт. ст. Ввиду того, что сырой продукт содержит еще спирт и воду, его перегоняют при давлении 16 лл рт. ст. и при температуре кипения 100 - 102 С. Получают 4255 г истого 2-этил-цианпиридина. 4255 г 2-этил-цианпиридина растворяют в 15 л нормального бензина, 200 лл дибутиламина добавляют в качестве катализатора и насыщают НвЯ при температуре 3 С. Затем тиоамид отделяют в виде желтых кристаллов, отсасывают, промывают дополнительно небольшим количеством бензина и подвергают перекристаллизации из метанола. Получают 4,4 кг чистого тиоамида 2-этилизоникотиновой кислоты с т. пл. 163 в 1 С. Концентрацией метапольного маточного раствора и вторичной перекристаллнзацией тиоамида получают еще 400 г чистого тиоамида с такой же температурой плавления. 1. Способ получения тиоамида 2-этилизоникотиновой кислоты из 2-этилпиридина с применением стадий получения Х-окиси 2-этилпиридина и ее обезвоживания, получения 4-хлор-этилпиридина, 2-этил-цианпиридина с последующей обработкой полученного продукта сероводородом в присутствии триэтиламина, отличающийся тем, что 4-хлор-этилпиридин вводят в реакцию с бисульфитом или пиросульфитом щелочного металла в спиртовой среде и на полученную при этом 2-этилпири. дин-сульфокислоту действуют цианидом щелочного металла с последующей обработкой 2-этил-цианпиридина известным способом.2, Способ по п. 1, отличиющийся тем, что обезвоживание М-окиси 2-этилпиридина ведут азеотропной перегонкой с растворителем, или обработкой реакционной смеси едкими щелочами в растворителях, несмешивающихся с водой.