Реагент для приготовления радиофармпрепарата и способ получения реагента

(57) Изобретение относится к медицине, а именно радиодиагностики. Цель - повышение чистоты радиофармпрепарата и упрощение способа получения реагента для приготовления радиофармпрепарата. Сущность изобретения: реагент содержит натриевые соли М- (2, 4, 6- триметил- бромфенилкарбамоилметил, иминодиуксусной кислоты 10 - 50 мг и дигидрата двухлористого олова 0,05-0,5 мг, рН 4,5-5,3, Реагент получают в атмосфере воздуха путем смешения растворов компонентов, регулировкой рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов сухим воздухом с влажностью не более 0,1 мкг/мл, укупорки и стерилизации. Положительный эффект - повышение точности диагностики.2 с. п. ф-лы, 4 илН.М Кош ев И, Н.Милов- елева 56) Зогп Вогпебса9 мТс - тг гпейу - Вг984.ЕР В 0019790, к Кт Хог ргерагабоп оТ ОА(ТСК)", 1 аа,1 К 49/02, 1983. триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты за счет его большей селективности.На основе этого соединения известен, принятый за прототип, реагент ТСКфирмы Яогп Вогпесса, предназначенный для приготовления данного радиофармпрепарата и представляющий собой лиофилизованный раствор с рН = 6,5 - 7,5 моно- и динатриевых солей И- ( 2, 4, 6-триметил- бромфенилкарбамоилметил) имонодиуксусной кислоты (40 мг в расчете на кислоту) дигидрата двухлористого олова (0,3 мг) и герметично укупоренный в медицинском флаконе в атмосфере азота.Недостаточная радиохимическая чистота приготавливаемого из него радиофармпрепарата влечет за собой замедленное выведение его из кровяного русла и повышенное выведение через мочевыделительГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(54) РЕАГЕНТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РА ДИОФАРМПРЕПАРАТА И СПОСОБ ПО ЛУЧЕНИЯ РЕАГЕНТА Изобретение относится к области медицины, к препаратам для радиодиагностики и может быть использовано для приготовления технециевого гепатобилиарного радиофармп репарата,Известен и широко применяется радиофармпрепарат, меченый 99 мТс на основе И- (4, 6-диметилфенил карбамоилметил) иминодиуксусной кислоты. Этот препарат имеет достаточно высокий % выведения через гепатобилиарную систему 75 - 80 %, но при этом выведение с мочой достигает 17 %, что не дает возможности получать достоверную информацию о патологии гепатобилиарной системы и сильно понижает радиодиагностическую ценность препарата,Более достоверную и полную диагностическую информацию о нарушениях гепатобилиарной системы позволяет получить радиофармпрепарат на основе М- ( 2, 4, 61787035 Аную систему (до 9 %), что и хотя и меньше по сравнению с аналогом, однако, снижает достоверность диагностической информации,Известен общий способ получения реагентов на основе производных иминодиуксусной кислоты, принятый за прототип, состоящий в растворении лиганда в разбавленной МаОН, прибавлении ЯпС 2 2 Н 20 в разбавленной НС 1, регулировке рН растворов в интервале 4 - 9 (предпочтительно 5,5 - 6,5) добавлением растворов МаОН или НС 1, фильтровании, расфасовывании по флаконам, замораживании, лиофильном высушивании, заполнении азотом, герметизации и стерилизации. Процесс получения реагента проводят в атмосфере сухого азота.Трудоемкость и повышенная стоимость связаны с проведением процесса в атмосфере азота и с операцией заполнения азотом флаконов с реагентом в аппарате лиофильной сушки, требующим источника чистого азота и устройств, позволяющих его дозировать при одновременном стравливании вакуума в аппарат. (баллон с чистым азотом, вентиль тонкой регулировки, манометр, ресивер и др.),Целью настоящего изобретения является повышение диагностической эффективности радиофармп репа рата, приготовляемого из реагента и упрощение :пособа получения реагента.Указанная цель достигается путем увеличения РХЧ радиофармпрепарата за счет использования раствора реагента в интервале рН = 4,5 - 5,3; при этом, содержание натриевых солей И- (2, 4, 6-триметил- бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрата двухлористого олова взяты в интервале 10-50 мг и 50- 500 мкг, соответственно, Клинико-диагностические показатели - клиренс крови - 3,8 мин, выведение мочевыделительной системы - менее 1,Указанная цель достигается также тем, что в способе получения, включающем смешивание растворов натриевых солей К-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и двуводного двухлористого олова, регулировку рН, фильтрование, расфасовку по флаконам, вакуумную лиофилизацию, заполнение флаконов газовой средой, укупоривание и стерилизацию, весь процесс ведется в атмосфере воздуха, а после проведения вакуумной лиофилизации в качестве газовой среды для заполнения флаконов используется сухой воздух с влажностью не более 0,1 мкм/мл, определенной по методу Фишера,На фиг, 1 приведена зависимость радиохимической чистоты (РХЧ) препарате-комплексаТс.2 от концентрации лиганда - 2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилме 5 тилиминодиуксусной кислоты ( ), на фиг. 2 -зависимость РХЧ препарата от концентрации двухвалентного олова; на фиг. 3 - зависимость РХЧ препарата от рН; на фиг. 4 - электрофореграмма препарата в сравнении 10 с Тс 04-(1)- " Тс 1.2-; (2)- Тс 04; (3)- ымТсОг.Предлагаемый реагент представляетсобой лиофильно высушенный в медицинских флаконах раствор с рН = 4,5 - 5,3, содер жащий в каждом флаконе 10 - 50 мг И- (2, 4,6-триметил-бромфенилка рбамоилметил)- иминодиуксусной кислоты и 0,05 - 0,5 мг дигидрата двухлористого олова, Флаконы с реагентом заполнены сухим воздухом, гер метично укупорены и стерилизованы. Препарат из реагента назван "Бромезида имТс".Анализ РХЧ получаемого из реагентапрепарата проводили методом электрофо реза в найденных нами условиях; тонкийслой агарозного геля, трис-барбитуратный буфер с рН 8,6; 10 - 15 мин при 500 В с последующей авторадиографией на рентгеновских пленках и радиометрией выделен ных компонентов, При этом, в препаратеобнаруживаются, как правило, три радиоактивных компонента;(1) - главный компонент - анионныйкомплекс Тс 02, содержание которого в 35 зависимости от условий приготовления может колебаться в пределах 80 - 99;(2) - радиохимическая примесь - анионное оседание технеция, предположительно, тех нетат-ион, Тс 02;40 (3) - радиохимическая примесь - восстановленный гидролизованный технецийТс 02 - полимерное соединение, остающееся при электрофорезе на старте.Исходный пертехнетат-ион, Тс 04 в99 М 45 препарате практически отсутствует. Его содержание по данным электрофореза находится на уровне фона.Из приведенных на иг. 1 - 4 данныхвидно, что РХЧ комплекса Тс 2 мало за висит от концентрации лиганда и двухеалентного олова в интервале 1,2 - 40 мг/мл и 0,01-0,14 мг/мл, соответственно, и резко зависит от рН в интервале рН = 4,3 - 7,5.Основываясь на полученных результа тах, состав и рН реагента для приготовлениятехнециевого гепатобилиарного РФП, мы выбрали таким образом, чтобы радиохимическая чистота препарата при добавлении к99 Мреагенту Тс пертехнетата была не ниже 98. Это условие выполняется при содержании во флаконе:- 10-50 мг, ЯпС 2 2 Н 20 - 0,05 - 0,5 мг и рН = 4,5 - 5,3,П р и м е р 1. К раствору 5,5 г К-(2,4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 17, 5 мл 1 М раствора МаОН, затем прибавляют 52,4 мгдигидрата двухлористого олова в 2 мл 0,1 м раствора НС. Гриводят раствор к рН = 4,5, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают по медицинским флаконам порциями по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. По окончании лиофилизации к аппарату подсоединяют осушительный патрон с обезвоженным силикагелем или СгС 2 и, стравливая вакуум, впускают через него в аппарат сухой воздух, Флаконы с реагентом укупоривают и стерилизуют. Получают стерильный, лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:- М-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 10 мг2- олова двухвалентного (Яп +) - 0,05 мг, П р и м е р 2. К раствору 27, 5 г М-(2, 4, 6-триметил-бромфен ил карбамоил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 М раствора МаОН, затем, прибавляют 52,4 мг дигидрота двухлористого олова в 2 мл 0,1 М раствора НС, Приводят раствор к рН = 4,8, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по медицинским флаконам по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. Далее, все процедуры как в примере 1, Получают стерильный лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:- М-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 50 мг- олова двухвалентного (Яп +) - 0,05 мг.П р и м е р 3, К раствору 27,5 г М-(2, 4, 6-триметил-б ромефенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 М раствора ИаОН, затем, прибавляют 524 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М растворе НС. Приводят раствор к рН = 5,3; доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл, Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют, Далее 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 все процедуры как в примере 1. Получают стерильный, лиофилизованный реэгент с содержанием компонентов во флаконе:- й-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 50 мг- олова двухвалентного (Яп ) - 0,5 мг, П р и м е р 4. К раствору 21,2 г М-(2, 4, 6-три метил-б ром фен ил ка рба моил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 67 мл 1 М раствора МаОН, затем прибавляют 410 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М раствора НС. Приводят раствор к рН = 5,2; доводят водой до объема 425 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют, Далее, все процедуры как в примере 1, Получают стерильный лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:- й-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 40 мг- олова двухвалентного (Яп ) - 0,4 мг.Формула изобретения 1. Реагент для приготовления радиофармпрепарата, содержащий моно- и динатриевые соли М-(2, 4, 6-триметил- бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрат двухлористого олова, о тл и ч а ю щи й с я тем, что, с целью повышения радиохимической частоты радиофармпрепарата, компоненты берут при следующем соотношении, кг;моно- и динатриевые соли К-(2,4, 6-триметил-бромфенил ка рбамоил метил) им инодиуксусной кислоты - 10 - 50 мг;дигидрат двухлористого олова - 0,05 - 0,5 мг, рН 4,5 - 5,3,2. Способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата путем смешения раствора моно- и динатриевых солей И-(2, 4, 6-триметил-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и дигидрата двухлористого олова, регулировки рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов газовой средой, укупорки и стерилизации, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, все операции проводят в атмосфере воздуха, а в качестве газовой среды используют сухой воздух с влажностью не более 0,1 мкгlмл.1787035 РХЧ /о ЮО ЮУ Я У 7 Уб Ж У 4 О ЮГ У ЗЮ Я. ФР/Фи Юб РУ Я б,б 45 Уд Составитель М,ДошкинаС. Кулакова Техред М,Моргентал Коррект ивринц ед Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 261 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5