Способ получения 6-замещенных 2, 3, 5-трихлорпиридинов

, СбН 5, Сб и Из вест щенного 2 действием образовани аддукта, кот вой пириди учить б-зам указанным(57) Использование: в качестве промежуного продукта в синтезе лекарственных Изобретение отно мии азотсодержащ ских соединений усовершенствованно ния 6-замещенных 2,3, С 1 С 1где В=СНзв, окоторые являются пр тами для синтеза пе омежуточными продукстицидов. ен способ получения н 3,5-трихлорпиридина в хлораля с акрилонитр ем промежуточного лин орый далее циклизуется н, Однако наши попыт ещенный 2.3,5-трихлорп методом к успеху не при 2паратов, Сущность изобретения: продукт - 6-В,3,5-трихлорпиридины, указан В, БФ, выход, %, Т.пл. С: СНЗ, СбН 1 СЗК, 9570; СОЗ, СбНСбй, 90,58; СбНб, С 11 НбСИ, 92;74,5; 4-НОСб Н 4, С 11 НбС)зй, 88, 86-7. Реагент 1: соответствующий трихлорметилкетон, Реагент 2: акрилонитрил, Условия реакции; в среде органического растворителя или без растворителя в присутствии СОС при повышенной температуре, предпочтительно, при 110-120 С в течение 10-12 ч при молярном соотношении реагента 1 и 2, 1:(1- 2), с последующей циклизацией промежуточного кетонитрила в среде органического растворителя, предпочтительно н-гексана, бензола, диэтилового или дибутилового эфира, при 0-130 С. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. Известен способ получения б-трихлорметил,3,5-трихлорпиридина прямым хлорированием 2-пиколина элементарным хлором. Целевой пиридин получается с выходом 7% в трудноразделимой смеси с другими хлорпиридинами, Получить данным способом 2,3,5-трихлорпиридин ы, содержащие в положении 6 незамещенный хлором алкильный или арильный радикал не удается.Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения б-алкилзамеще н н ых 2,3,5-трихлорпйридинов, заключающийся во взаимодействии трихлорацетонитрила с й, Р -ненасыщенными алифатическими кетонами с образованием соответствующих хлорзамещенных нитрилов 5-оксоалкановых кислот и их последующей циклизации в хлорзамещенные пиридины. Указанный метод имеет ряд не1781215 достатков. Воэможности метода ограничены выбором достаточно стабильных а, 3-ненасыщенных кетонов, в некоторых случаях такие .кетоны получить вообще невозможно, . что, естественно, делает 5невозможным и получение соответствующих хлорпиридинов,Метод дает недостаточно высокие выходы целевых продуктов, т.к. при проведенииреакции циклизации д-оксонитрилов действием Н С 1 в среде ДМ ФА в течение более чем15 минут (типичные условия опыта) основными продуктами реакции являются нехлорпиридины, а соответствующие 2-пири доны, 15Для получения в качестве основныхпродуктов хлорпиридинов реакцию циклизации следует проводить в присутствии водоотнимающего реагента - Р 205 или РОС 1 з,взятых в количестве 1-1,2 моль на 1 моль 20нитрила 5-оксоалкановой кислоты, Следуеттакже отметить, что проведение реакциициклизации в среде ДМФА требует на стадии выделения целевых продуктов проведения ряда операций (выливание 25реакционной смеси в воду, экстракции, высушивание экстракта и т.д.), что усложняетпроцесс выделения, снижает выход целевого пиридина, а также ухудшает экологиюпроцесса. 30Целью изобретения является упрощение процесса получения, повышение выходов, а также расширение ассортимента6-замещенных 2,3,5-трихлорпиридинов,Поставленная цель достигается тем, что 35трихлоркарбонильные производные общейй- С-ССформулы 11(Я - указаны выше)Оподвергают взаимодействию с акрилонитрилом в среде органического растворителяили без последнего, в присутствии СоС вкачестве катализатора при повышеннойтемпературе в герметичном сосуде с последующим выделением образующихся д-ок 45 сонитрилов формулы 1 С-СС 11-СН-СН-С 1,О . С 1которые обрабатывают сухим НС 1 в средеинертного органического растворителя, например, гексана, бензола, диэтилового илидибутилового эфира. С4-ОН-п,го производногол СНз=СН-СМ. Пред следующ П р нитрило кислотыгде В-снз, СС 1 з, Сб55 а в качестве нииспользуется акрил2, Способ по и.тем, что взаимодейсна и акрилонитрила Н 5 Сб трильнонитр 1, о т л и ч а ю щи й с я твие трихлорметилкетопроводят при малярном агаемый способ иллюстрируетсями примерами.м е р 1, Синтез 5-замещенных2,4,4 -трихлор-оксопентановойи). ОС С-С-й,Смесь 0,1 моль трихлорпроизводногоОрасчетное количество акрилос,с-с-й,нитрила(11) (мольные соотношения реагентов представлены в табл,1), и 50 мольн. СН 2 С 12 в 40 мл СНзСИ нагревают в запаянной стеклянной ампуле или в автоклаве (время и температура реакции указаны в табл,1). По окончании реакции смесь упаривают при пониженном давлении, растворяют в диэтиловом эфире и профильтровывают. После удаления эфира на роторно-вакуумном испарителе получают целевые оксонитрилы 111, которые очищают перегонкой под вакуумом или очисткой колоночной хроматографией. Данные об оксонитрилах приведены в табл.1, спектры ПМР - табл,2.П р и м е р 2, Синтез 6-замещенных 2,3,5-трихлорпиридинов(В).Оксонитрил 111(0,05 моль) в 100 мл растворителя (табл,З) насыщают сухим хлористым водородом (температура и время реакции приведены в табл,З). После удаления растворителя при пониженном давлении получают целевой хлорпиридин О, который может быть дополнительно очищен фильтрацией гексанового или бензольного раствора через 20 мм слой силикагеля или перекристаллизацией. Данные о хлорпиридинах 1 Ч приведены в табл.З.Формула изобретения 1. Способ получения 6-замещенных 2,3,5-трихлорпиридинов общей формулыС 1 С 1гР, С 1 где Й-СНЗ, СС 1 з, СбН 5, СбН 4-ОН-п,путем взаимодействия кетопроиэводного с нитрилом в присутствии однохлористой меди в качестве катализатора в среде органического растворителя или без растворителя при повышенной температуре с последующей циклизацией образующегося кетонитрила в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса получения, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктовв качестве кетопроизводного используется трихлорметилкетон общей формулы С 11781215 соотношении 1:(1-2) соответственно, при 110-120 С в течение 10-12 ч.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что процесс циклиэации кетонитТаблица Условия реакции, коистаиты и выхолы оксоммтрилов 111 а-г еееее ееее е С е ее е е еэ е Т кип.,ь/мм Ртсте ычислекоВ Найдено, 2 Выход, 2иа взятый кетои (1) БруттоФормула Условия реакции,Соедиие иие (К) Темпера" тура ре" акции, С Время реакции,ч С П М Нольиоесоотиовеиие 66/0,02 33,48 1:2 11 О 1 О 2,76 645 СбНбС 1 ЗНО ЗЗ 60 2 э 83 653Сб ПбС 1 ЗМО 2268 095 4,41 112/0,05 22,76 0,91 436 15 12 1 б5 СВНаС 1 бМО 47 е 77 2 92 5,07 15/01 4805 2 э 97 500Т,пл. 40 С 1 б 20 С и НВС 1 зпсз 456 276 4,79 45,23 2,80 4,73 1:12 115 ее(Э як 5 Гц) тХимические сдвиги определялись по цеитрам мультиплетов отиосительио виутремиего стандарта ТНС.Для соединения 111 в приведены граиичиые значения мультиллетов протонов в заместителе В. НЗ Пс Сигналы Фрагмента С в -" С соотеетствубт спектру спииовой системы АОС с КССВ Юз ,. 9 Гц,пз вдс 3 ГЦ, вЭ 4 ГЦ. Спектры смяты в растворе СОСб, 111 в(4-ОП-Сбиб) рила проводят в среде н-гексана, бенэола,диэтилового или дибутилового эфиров при0130 С.(КССВ, Гц) рэ Найдено, 2 Выходна взя.тый кетон и 1 соединение Я . Условия реакции ТемператураафС Н Н пир. (1 Н, с) 1 ча СН О 60 (Ст Нт)то 95 703 Д Т.пл.7 О 1 Чб ГС(1 20: 50 СНге 90 58Ц Т.пл, 58-9 51,03 2,38 5,37 С НС 1 Я 51,10 2,34 5,42 7,75 1 че СН,ВО 9 э 74,5 55 Свбс 1 Чг ОН 130 48,20 2,29 5,15 С Н С Н 48,12 2,21 5,10 7,76 86-7мз СС 14 аэ н э 45 . (СэНт)то Редактор Заказ 4252 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж. Раущская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 условии реаици, константы, выходыи данные ГЧ 1 Р 6-заещених 2,3,5 этрхлорпиридимов1 Ч а-г р Прмведеэвэ знамения 6 относительно ТНС, Спектры соединений 1 Ча,б,г сняты е СОСзэ 1 Че е СС 1 в Составитель М-Г.А. ШвейхгеймерТехред М,Моргентал Корректор С.Юско 7 э 10 7 39,3 Я,.Нэт ф бзп,7,44-7,63, 2 Н,ээ Нт з бзл6 э 77 э 2 НэдНэ т бзл,7 э 57 э 2 Нэ Я эНтт бзп