Способ получения гидрохлорида 1, 3-бис-(диметиламино)-2 пропил-4-хлорфеноксиацетата

ОЮЗ СОВЕТСКИ ЦИАЛИСТИЧЕСН БЛ С 07" ф 5а,;3,-,НИ АТЕНТ оных ия мино) чо. ическоиа спосивныхт взалордзеы БГЙ Удьяр (Н 11 Жужанна Эм Чернус 72) Имре Ж, - андор Янчо, Янош Балинт 53) 547.233. ь ва и) (О ор группаы, сгидрогена,954196 британи 1964. елением целево оследую ГОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ С ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНР ИСАНИЕ ИЗОБ(57) Изобретение касается ари эфиров и, в частности, получ гидрохлорида 1,3-бис-(диметил -2-пропил-хлорфеноксиацета который обладает нейроэнерге активностью. Цель - раэработ ба получения новых, более ак соединений, Получение ГХ вед имодействием производного 4- нокси-уксусной кислоты форму -СН-СН=С(О - СН-К,)-СН Н, г карбоксильная нитрильная или феноксиацетилоксикарбонильна СОС 1,-СООСНз или СООМА -груп соединением формулы (СН ) Я -СН(К )-СН - Х(СН ) , где К ксильная группа или атом галИзобретение относится к способу получения нового соединения 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-хлорфеноксиацетата формулы СН 3сн1осн,с 1 ,о-сн 2 - с - О - сй1сн,эСН,10 в виде гидрохлорида, обладающего нейро-энергетической активностью, стимулирующей деятельность головного мозга.Целью изобретения является способполучения нового соединения, обладающего более высокой нейроэнергетическбй активностью.П р и м е р 1 13,0 г (0,063 моль)хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной 25кислоты растворяют 140 мл бензола,Приготовленный раствор охлаждают доОС, после чего при перемешивании кнему прибавляют по каплям 18,52 г-2-пропанола, причем обращают внимание на то, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 10 С.Реакционную смесь затем нагревают втечение 3 ч с обратным холодильникомпри температуре ее кипенияЗатемпроизводят отгонку растворителя ввакууме. Полученный в виде остатка1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-хлорфеноксиацетат растворяют в приготовленной в соотношении 10: 1 смесидиэтилового эфира и ацетона, послечего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукт осаждают в форме его гидрохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают эфиром иперекристаллизовывают из изопропилового спирта. В результате получают21,0 г (85,5 7) продукта, температу"ра плавления которого составляла210 - 212 С, мол.мас. 387,7,Вычислено Х: С 46,46; Н 6,50;И 7,22; С 1 27,43.С Н, С 1 ИО 2 НС 1.Найдено, 7: С 45,42; Н 6,56;М 7,70; С 1 28,26.л , (в метиловом спирте) 276 нм1 оя Е 1) 5104. П р и м е р 2. 6,5 г (0,032 моль) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты растворяют в 120 мл толуола. ,Приготовленный раствор охлаждают до 0 С, после чего при температуре ниже 10 С его смешивают по каплям с 9,4 г (0,064 моль) 1,3-бис-(диметиламино) - -2-пропанола. Затем реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 80 - 82 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего 1,3-бис-(диметиламино)-2- -пропил-хлорфеноксиацетат осаждают в виде дигидрохлорида посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода, Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, а затем перекристаллиэовывают иэ иэопропилового спи" рта. В результате получают 1 О, 1 г (82,27) продукта, температура плавления которого 209-211 С. Остальные физические константы согласовывались с . соответствующими характеристиками продукта, полученного в соответствии с примером 1.П р и м е р 3. 6,0 г (0,017 моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 70 и,. бензола. Приготовленный раствор при 5 - 10 С при перемешивании смешивают с 5,6 г (0,019 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- -2-пропанола. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме отгоняют растворитель. Остаток растворяют в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждают гидрохлорид посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ изопропилового спирта. В результате получают 5,7 г (87,02 7) продукта, температура плавления которого 209 - 211 С и который по всем параметрам совпадал с продуктом, полученным в соответствии с примером, 1.П р и м е р 4, 15,0 г (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенэкси)-уксусной кислоты растворяют в 80 мл толуола;При температуре 5 - 10 С к раствору прибавляют 14, 7 г (О, 1 моль) 1,3-бис.-(диметиламино)-2-проланола и 2,0 мл 853-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч с об 1376937ратным холодильуком при температуре ее кипения, затем производят охлаждение до комнатной, температуры, после чего смесь нейтрализовывают раствором углекислого натрия. Нейтральную органическую Фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием и затем насыщают газообразным хлористым водородом. Выделившийся в осадок дигидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)- -2-пропил-хлорфеноксиацетата отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают иэ иэопропилового спирта. В результате получают 25,67 г (73,2 7) гидрохлорида, температура плавления которого составляла 208 - 210 С и который по своим прочим параметрам идентичен продукту, полученному в соответствии с примером 1,П р и м е р 5. 18,66 г (0,1 моль) (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 40 мл изопропилового .спирта. К приготовленному раствору прибавляют при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 г (0,1 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропана. Реакционную смесь в течение 2 ч наг" ревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждают, разбавляют 200 мл диэтило" ного эфира, после чего раствор насыщают газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывают и промывают эфиром. В результате получают 31,2 г (80,5 Х) продукта, температура плавления которого составляла 208 - 210 С и который по своим прочим параметрам совпадает с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.П р и м е р 6. Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 г (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилформамида. Полученный дигидрохлориц (30,02 г = 85 7) совпадал по своим свойствам с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.П р и м е р 7. Смесь, состоящую из 10,0 г (0,05 моль) метилового эфира (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, 7,35 г (0,05 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропанола, 1,9 г мети- лата натрия и 30 мл бензола, нагревают в течение 1 О ч с обратным холодильником при температуре ее кипения,причем от реакционной смеси непрерывно отгоняют образующийся метиловыйспирт в виде азеотропной смеси, образующейся с бензолом. Оставшийсяраствор упаривают в вакууме, Остатокрастворяют в приготовленной в соотношении 10: 1 смеси диэтиловогоэфираи ацетона, после чего посредствомпропускания в раствор газообразногохлористого водорода продукт осаждаютв форме его гидрохлорида, Продуктотфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Врезультате получают 14,80 г (76,5 Х)продукта, температура плавления которого составляла 207 - 210 С и который по своим прочим параметрам сов 20 падал с продуктом, полученным в соответствии с примером 1,Острую токсичность нового биологически активного вещества исследовалина самцах белых СР 1 Р - крыс при введении биологически активного веществавнутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфельду-ВилькоксонуЬ 0 - значения составляли: при ввелоденни внутрибрюшинно ЬВ = 700 т30+42 мг/кг ре Г ЬЭ2540 Т 300 мг/кг.Активность соединения Формулыисследовали также в отношении продолжительности жизни, Пять СРУ - крысполучали в сутки 100 мг/кг .р, биологически активного вещества, раст 35 воренные в физиологическом раствореповаренной соли, Средняя продолжительность жизни этих крыс приблизительнона 5 мес больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной груп 40Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны,в частности на клеточные мембраны45коры головного мозга. Иикровязкостьмембран синаптосом, выделенных изкоры головного мозга, с увеличениемвозраста существенно возрастает(микровяэкость определяли посредством измерения Флюоресценции-анизо 50тропин мембран, меченых дифенилгекса.триеном). СРУ"крыс, возраст которыхсоставлял 24 мес, в течение 20 сутежесуточно обрабатывали введением100 мг/кг х.р. биологически активного вещества, причем в результатеобработки указанный параметр улучжался в такой степени, что он былпочти идентичен с параметром, опре1376937 снизить микровязкость, Как показывают результаты опытов, ВСЕснижает микровязкость синаптозом быстрее и эффективнее, чем СРН, В случае обработанных ВСЕстарых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44 - 2,45 П (приблизительно к значению вязкости взрослых животных), в то время как через 60 дней после обработки СРН можно было измерить 2,46 - 2,47 П.Действие на КНЯ-синтез.В действии, оказываемом на скорость синтеза КЯЯ обоих веществ 1 п что существует различие.Соединение ВСЕв клетках головного мозга крыс значительно лучше стимулирует образование КНЯ (так же полно, как и шКМЯ). Через 60 дней после обработки старых животных ВСЕскорость синтеза шКЮЯ 113,5 Х (скорость молодых животных 100 7), в то время как такая же обработка СРН ни разу не дала уровня 100 %. Формула изобретения Способ получения гидрохлорида1,3-бис-(диметиламино)-2- .ропил-хлорфеноксиацетата, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что производное 4-хлорфеноксиуксусной кислоты формулы где К, - карбоксильная группа, нит.рильная группа, 4-хлорфе" ноксиацетилоксикарбонильная группа, -СОС 1,%2 где К - гидроксильная группа или атом галогена, с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлоридаделенным на крысах возрастом 1 год. Этот результат находится в полном соотношении со средним увеличением продолжительности жизни, 5Предлагаемое соединение действует на КМЯ-синтез клеток головного мозга, Общий и шККЯ-синтез клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно 1 О в два раза медленее, чем в случае молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно ,100 мг/кг д.р. биологически активно го вещества, дала тот результат, что синтез обеих КВЯ-фракций значительно ускорился и в этом случае чуть не достиг значения, которое можно измерить на однолетних крысах. 20На основании этих результатов можно ожидать, что новое биологически активное вещество стимулирует функционирование клеток головного мозга и умственную деятельность , 25 ,(включая способность к ассоциациям и обучению) в особенности в тех случаях, в которых эта способность понижена либо в результате процессов естественного старения, либо в результате заболеваний организма или травматических повреждений. По этой причине соединение может находить применение в качестве нейростимулятора, а также в качестве профилактического средства против возникновения нарушений функционирования голов. ного мозга вследствие старений.Для сравнения ВСЕ=0,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-хлорфено ксиацетат (предлагаемое соединение) с СРН-(диметиламино)-этиловый эфир 4-хлорфенокси-уксусной кислоты - центрофеноксин (известное соединение) имеем средующие результаты опытов, 45Действие на мембранную текучесть.Микровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенилгексатриеном) флуоресценции синафтозом, выделенным из коры головного мозга. Микровязкость мембран синафтозом увеличивается в процессе старения (молодые животные 2,33-2,34 П,взрослые животные 2 37 - 2 40 П стаУ Э 155 рые животные более 2,60 П). В результате обработки СРН или ВСЕможно