Способ получения смеси глицерил-1, 2-и 1, 3-бисди-н пропилацетатов, проявляющей свойства депрессанта центральной нервной системы

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 19) (И) 2548 А ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН АТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(72) Мишель Шиняк, Клод Грэн, Фернан Жаммо, Шарль Пижероль, Пьер Зймари Бернар Ферранде (ГК)(56) Патент США В 3686238,кл. 260-399, опублик. 1973.МеЦег С.Ы.А.,Ка 1 Н К. 1.езвбзпа 1Иауз оГ айпЫыег 1 п 8 Апг). - Ер 11 ерг,дсСгпЕз, Буп)роз 1 пш йе ВеГЬе 1 (К.Р.А)щах 1974, р. 222-228.МеЦег СЛ.А., Меиигйь Н. РЬагшасоКпег).с зспдьез оп войдат ча 1 ргоасеРгосеей).пауз оГ Яувроз).ош ЬеИ агЬогг 1 п 8 Ьатпе Бп 1 чегзСу. ЗерСешЬег,1975, р, 71-74. 1) 4 С 07 С 69/30, А 61 К 31/22, Со С(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСИ ГЛИЦЕРИЛ,2 и 1,3-БИС-(ДИ-Н-ПРОПИЛАЦЕТАТОВ), ПРОЯВЛЯЮЩЕЙ СВОЙСТВА ДЕПРЕССАНТА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 1 зкв. глицерина подвергают взаимодействию 2 экв. ди-н-пропилацетилхлорида в присутствии пиридина при (-5)- (+10) С с последующим выдерживанием реакционной массы при 20-22 С в течение 15 ч и отгонкой пиридина при 50 С и 15 мм рт. ст после чего полученный остаток обрабатывают бензом и водой, бензольную фракцию отделяют и промывают соляной кислотой и водой, бензол отгоняют при 50 С и 15 мм рт. ст, и из полученного остатка дистилляцией выделяют фракцию, кипящую при 130 (0,5 мм рт. ст.) 135 С (0,1 мм рт. ст.).Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения смеси глицерил-ди-н-пропилацетатов, отвечающих общей формуле0Н-Сь, нС 1.1- С-О -СН,Н-С Н к- СНтй -О -СНгде К и К являются различными и означают водород или ди-н-пропилацетиловый радикал.Цель изобретения - снижение токсичности и повышение эффективностиизвестного депрессанта центральнойнервной системы.П р и м е р 1. В колбу, предпоч)тительно сухую, загружают 9, 1 кг(13)36 моль) глицерина.В условиях интенсивного перемешивания смесь охлаждают до температуоры от 0 до -5 С, После этого в течение 3,5 ч добавляют 4,340 кг(26,72 моль) ди-н-пропилацетилхлорида, поддерживая температуру реакционной среды на уровне 10 С, Когда температура поднимается до комнатной,смесь оставляют на 15 ч. При 15 ммрт, ст., не давая температуре превышать 50 С, отгоняют пиридин. Послеохлаждения добавляют в смесь 3,5 лводы и 3,5 л бензола, Водную фазу,содержавшую пиридингидрохлорид, декантируют и вновь подвергают экстракционной обработке 3 л бензола. Бензольные фракции собирают и последовательно промывают 367.-ным воднымраствором соляной кислоты до величины рН, равной 1, а затем - дистиллированной водой до нейтральной реакции. Бензол удаляют перегонкой при15 мм рт. ст не превышая температуры массы 50 С, Далее сырой сложный эфир очищают с получением фракций, каждая из которых весит 700 -800 г, причем отбирают фракцию, кипящую при 140 (0,5 мм рт. ст.)135 С (0,1 мм рт, ст.)Получают 3420 кг смеси глицерил 1 2 и 1 З-бис-(ди-н-пропилацетатов).9 У10Выход 787 и = 1,4461.г)Инфракрасная спектрограмма (пленка): ОН, большая полоса при 3490 смСН , СН , при 2950 см"(Б), 2880 сл)(8), СО, сложный эфир при 1730 см(Б), 1150 см (Б) и широкая полоса.Полученная таким образом смесьсодержит приблизительно: 907 глицерил,2 и 1,3-бис-(ди-п-ропипаиетатов), т.е, приблизительно 70 Ж 1,3-диэфира и примерно 307 1,2-диэфира,77. глицерил-(ди-н-пропилацетята),5 27. глицерил-трис-(ди-и-пропилацетата), 17. Примесей, т,е глицерина иди-н-пропилуксусной кислоты,Фармакологическое исследование.Хроническая эпилепсия вызван 1 О ная кобальтомДанное испытание провели в сравнении с натрий-ци-н-пропилацетатом.Крысам различных групп вводили в те,чение 14 дн. либо дважды в день внут 15 рибрюшинно в дозировках по 200 мг/кг(утром и вечером) натрий-ди-н-пропилацетат, либо по одному разу в деньвнутрибрюшинно в дозировках до400 мг/кг (по вечерам) смеси глице 20 рил,2 и 1,3-бис(ди-н-пропилацетатов). Каждое утро производили записи электроэнцефалограммы в сравнениис аналогичными записями для контрольной группы животных полученныед 5 результаты приведены в таблице:11, Фармакокинетическое исслецование,Результаты, полученные в ходепровецения данных фармакокинетических исследований с использованиемсложных эфиров изобретения, очевидны из следующего описания со ссыпками на предлагаемый чертеж.На чертеже показано содержаниев крови ди-н-пропилуксусной кислоты,достигнутое в результате введениякрысам через рот дозировки 1000 мгсмесей Рлицерил,2-бис-(ди-н-пропилацетата) с глицерил-бис(ди-н-пропилацетата) по изобретению(кривая 6),Устано:влено, что кажущийся периодполураспада ди-н-пропилуксусной кис 45лоты, выделенной этими смесями, составлял 20 ч 20 мин, тогда как кажущийся период полураспада ди-н-пропилуксусной кислоты после введениячерез рот натриевой соли этого соединения был равным 11 ч 35 мин.При этом может быть устранено головокружение, которое вызьиьвется высоким содержанием ди-н-пропилуксусной кислоты, создающимся через 3060 мин после введения через рот 30 С 500 мг натрий в -н-пропилацетата,упрощается дозироввние, посколькуодна ежедневная дозировка для введе -1225481 Смесь диглицеридов Контроль НатрийПоказатели ди-н-про- пилацетат Число животных,у которых поменьшей мереоднажды наблюдались припадки 7/7 О/2 3/4 Число припадков в промежутке между 7-и и 14-м 0 1,25 3,57 днями ния в организм, т.е. приблизительно 500 мг на 25 кг живого веса в сутки, начиная с 4-го дня после введения в организм первой дозировки, обеспечивает постоянное терапевтически эффективное содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты, равное 50- 100 мкг/мл. Этот результат не достигается ежедневным неоднократным введением в организм натрий-ди-н-пропилацетата даже в галеновой Форме медленного выделения. Терапевтическая защита в данном случае лучше, поскольку содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты более стабильно,Более того, было показано, что соединения по изобретению обладают низкой токсичностью.Результаты испытания на определение острой токсичности соединений ,по изобретению, следующие: 1.0, у крыс при введении через рот свыше 5000 мг/кг, ЬВ у крыс при внутри брюшинном введении 2368 мг/кг, 1.0, у мышей при введении через рот свыше 5000 мг/кг, ЬВ у мышей при внутрибрюшинном введении 2515 мг/кг,ЕЭ для натрий-ди-н-пропилацетата при введении в организм крыс и мышей через рот составляет соответственно 1530 и 1700 мг/кг.Для терапевтического использования соединения согласно изобретению, обычно вводят в форме фармацевтической или ветеринарной композиции вдозировке, приемлемой для данногоспособа введения в организм, причемтакая композиция в качестве основного или активнодействующего веществасодержит предложенное соединение всочетании с Фармацевтическим носителем для этого вещества или с основойО для приготовления лекарства.Для перорального введения композиции может, например, быть приготовлена в Форме твердой или мягкойжелатиновой капсулы, водной эмульсии,1 ампулы для питья или микрокапсул.Композиция также может быть приготовлена в Форме раствора или суспензиидля парентерального введения в организм,2 п В дозированной форме композицияможет содержать от 50 до. 600 мг активнодействующего компонента на каждую единичную дозу для пероральногоприменения,2 Терапевтическая композиция можетбыть приготовлена в сочетании поменьшей мере одного сложного эфираглицерина настоящего изобретения ссоответствующим носителем для негоили основной для приготовления лекарства, например с желатином, глицерином, этил-п-оксибензоатом, пропил-п-оксибензоатом, двуокисью титана.