2-карбометокси-2бромфенацил диоксен оны, проявляющие противомикробную активность

. ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскиз Социалистическик Республик(22) Заявлено 14,03.78 (21) 2595792/23-04 с присоединением заявки Йо С 07 О 319/06 А 61 К 31/335(23) Приоритет - ф Опубликовано 300781. Бюллетень М 28 Государственный комитет СССР оо делам изобретений и .открытийДата опубликования описания 3007,81(71) Заявитель Пермский государственный фармацевтический институт(54) 2-КАРБОМЕТОКСИ-(с БРОМФЕНАЦИЛ)-1,3-ДИОКСЕН-ОНЫ, ПРОЯВЛЯКЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮАКТИВНОСТЬ ВГ1В-С Н - СО - НС СООСНьз0 0Х - С Н1 б 0100 30 Изобретение относится к новым соединениям, к 2-карбомет окси- (с(;бромФенацил) -1, З-диоксен-онам, которые обладают противомикробным действием,Известны 2-метил,6-диарил,3- -диоксен-оны, обладавшие противо- микробной активностью 11.Цель изобретения - расщирение арсенала средств воздействия наживой организм.Это достигается новой химической структурой общей Формулы где Р - Н, Р( = Н = Вг Р = СНЭ,Р, =СН, Р:СНО, Р:Н,Соединения Формулы (1) получают взаимодействием 5-арилфуран, 3-диона 25Формулы где Р имеет вышеуказанные значения, с метйловым эфиром с(-бромаронлпировинОградной кислоты формулыР-Са Н, - СОСНВг-СО-СООСН ( й) где Р имеет вышеуказанные значения, при кипячении в среде сухого бензола.Исходные эфиры а(.-бромароилпировиноградной кислоты легко получают бромированием эфиров ароилпировиноградных кислот, согласно способу 2.Целевые продукты представляют собой белые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в бензоле, спирте, четыреххлористом углероде и других органических растворителях.В спектре ПМР 2-карбометокси- в (О(;бромфенацил) - 1,3-диоксен-она присутствует сигнал при 3,75 м.д., соответствующий трем протонам группы СН,два синглетапри 6,20 и 6,53 м.д: соответствующие двум метиленовым группам, присутствующим в цикле и фенацильном заместителе. Группа линий с центром при 7,88 м.д. соответствует ароматическому поглощению. Спектры ПМР остальных соединений ана- логи чны.В ИК-спектре полученных 2-карбометокси- (о(;бромфенацил) -1, 3-диоксен707199 1,65 г (0,0097 моль) -диона, кипятят 3 ч. ную смесь испаряют и ,(50)продукта с Т.пл спирта). 5-арилфуран, 3- Затем реакционполучают 1,5 г133-134 оС (из Соединения 1-4 получены аналогично.Данные"приведены в табл. Таблица2-Карбометокси-(а(.-бромфенацил)-1,3-диоксен-сны. 3;СбН-СО-СНВг СООСН00- СНО1 б Ф 4Формула % Вг, вычис- лено Выход,Ъ Т. пл., С %Вг,найдено Соеди- Ннение Н 50 133-134 18, 96 С Н,.О Вг Н 37 143-144 СН 40 . 145-146 Вг 56 147-148 И 18 7 С Н О Вг17, 34 17 к 35 31,07 Со Н,1, 06 В г Н Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической (МБсК) концентрации химических соединений, выраженной в мкг/мл. Для культивирования бактерий ис- . Данные испытаний представлены всвали мясопептонный бульон.4 О табл, 2,Е,аблица 2ГАнтимикробная активность и токсичность 2-карбометокси(рЬбромфенацил)-1,3-диоксен-онов Вг 1 3;СбН;,СО"СН СООСН 00 .6 Н 62 Н 2 5 Н. 5 5 Н 1000 0 л 00 О ор амин- .4-ойов присутствует полоса поглоцения 1762 см-"(карбонил в диоксеновом цикле), 1740 см-(карбонил в бромфе нацйльном заместителе).П р и м е р 1. 2-Карбометокси- в (о=бромфенацил)-1,3-диоксен-онК 2,0 г (,0,0097 моль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты в 10 мп сухого бензола прибавляют 1ЙюкНрбтивомйкробная активность 2-кар -бомет окси- (с(;. бромфенацил ) -1, 3-диоксен-онов изучалась методом дву" кратнйх серийных разведений в жидкойпитательной среде на спектре, включащцем 2 штамма микроорганизмов.Грамположитель- Грамотрицательные - Ъые бактерии бактериисарЬу 1 ососсиа Вассег 1 цв Со 11 йольз 18,56 17,65 17,42 31,13 Микробная нагрузка 2,5 10клеток в1 мл среды, Минимальная из испытанныхконцентраций 100 мкг/ып.-где й: Нм НаВ 1, й ф СН, Й,У СН, й = СНБО, й - Н,проявляюцие противомикробную активност ь,Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1Авторское свидетельство СССР.по заявке Р 2532403/23-04,кл. С 07 О 319/06, 10.10.77. 2. Авторское свидетельство СССР Р 466208, кл. С 07 С 69/66 210673. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1130 35, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Подписное Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 Из данных табл, 2 видно, что 2- карбометокси-(Ы;бромфенацил)-3-фе-нил,3-диоксен-он и 2-карбометокси- -2-(-бром-п-метилфенацил)-3-и-толил- -1,3-дноксен-он проявили активность в отношении к кишечной палочке, равную в 2 мг/мл (МБсК).А 2-карбометокси-(сгброфенацил) - -З-п-бромфенил,3-диоксен-он имеет МБсК, равную 500 мкг/мл. 2-Карбометокси-(С-бром-и-метоксифенацил) -З-фенил,3-диоксен-он имеет акФО - тивность, равную 250 мкг/мл, что выше сулеьи соответственно в 16, 4 и 8 раз.В отношении золотистого стафилококка 2-карбометокси- (.-бромФенацил)-З-фенил,3-диоксен-он и 2- -карбометокси-(с(.-бром-п-метилфйнацил)-3-диоксен-он и 2-карбометокси-(с-бром-п-метилфенацил)-3-и-толил,3-диоксен-он проявили высокую 20 активность (62 мкг/мл), что выше по сравнению с сулемой и хлорамином в 16 раз, МБсК. которых равна 1000 мкг/мл.Меньшую активность (500 мкг/мл проявили 2-карбометокси-(а-бром-п-метоксифенацил)-3-вменил,3-диоксенс 4-он и 2-карбометокси-(о(-, бромфенацил)-З-п-бромфенкл,3-диоксен-он, что в 2 раза выше сулемы и хлорамина. ЕОО этих соединений пре вышает 500 мкг/кг.Таким образом, по антимикробной активности в отнсшении кишечной палочки и золотистого стафилококка 2- -карбометокси-(с(-бромфенацил)-3- -фенил, 3-диоксен-он и 2-карбомет 35 окси-(е-бром-и-метилфенацил)-3;.и-толил,3-диоксен-он показали активность в 16 раэ превосходящую ак,тивность сулеьы.2-Карбометокси-(с-бром-и-метоксиФенацил)-З-фенил,3-диоксен-он и 2-карбометокси-И-бромфенацил)-3- -п-бромфенил,3-диоксен-он в отнааении золотистого стафилококка по казали активность в 2 раза большую, чем сулема, а в отнааении к кишечной палочке соответственно в 4 и 2 . раза выше сулеж. 2-Карбометокси- (с;бромфенацил )- -1, 3-диоксен-оны Формулы