Способ получения кортикоидов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ о 1 668611 Союз Советских Соцналнстических Респубпмк(22) Заявлено 300378 (21) 2595445/23-04 1) М. Кл. 07 Ю 5/00//61 К 31/57 т) Приоритет 32) 06,04,7 8 33) ФР 3) Р 2715853 Опубликова Го арствеииый комитетСССРлелам изобретенийи открытий Щ УДК 547,689 , 6. 07 (088. 8) 150679 Бюллетеньа опубликования описания 1806,7 Иностранцы Ульрих Керб, Рудольф Вихерт и Иоахим-Фридрих Капп72) Авторы изобретения Иностранная фирм Иеринг АГ (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДО ИЛИ ИХ СОЛЕЙносится к способукортикоидов общей форИзобретениеполучения нонымулы 1 20 Сх СХ,ОСО(СН) СООТГ СХ ные знач йствию с или с а в прису пиридина коиды выд и в виде соли И- м ния,ангид- гидриствии и по- елясолей етил-ю де и мет алюк амил ичес- З 1 вляютс более в а этери- рбонононые 11, 25 2 г 6 сс,9 о- -метил,4 норяют в 1 г ангидриднают при т-пр ноакоян- мпе- мен- ажде- лкисв л при одновре После охл ую воду, пом,Ю 2 или 3,Х - водород, фтор или хлор;У - водород, атом щелочногоа или остаток М-метилглна,.обладающих ценными фармаколоимч свойствами.Применение известного методикации спиртов ангидридами каых кислот позволяет получитьортикоиды .общей формулы 1Цель изобретения - получениеых кортикоидон, обладающих фарогической активностью,Указанная цель достигается тто кортикоид формулы 1) где Х имеет вьглеуказанподвергают вэаимодеридом янтарной кислотыдом глутаровой кислотыоснования (желательнолученные целевые кортиют и свободном виде илщелочных металлов илиглюк амин а.Целевые кортикоидырастворимыми и обладаюначалом воздействияПример 1, а)фтор, 21-диоксиоснадиен,20-диона растпиридина, добавляют 1тарной кислоты и нагрературе кипения 30 минном пропускании аргонания замешивают в ледян40 абсолютного метанола добавляют 17,9 мл 0,1 н. раствора этилата натрия до рН 8 и осаждают, как описано в примере 145 в) Получают таким путем 9,6 г натрий- (6 Ы;Фторф-оксиА-метил-З, 20- -диоксо, 4-прегнадиен-ил) -сукцината, Уф: Е 24, = 16100, Т,пл, 160" 170 С (с разложением), 50Н р и м е р 3, а) 5 г 6 С.-фторЬ-дио к с ис- метил, 4-.пре гн ади ен - 3,20-диона в 20 мл пиридина нагревают при температуре кипения с 2 г ангидрида глутаровой кислоты в течение 55 45 мин при одновременном пропускании аргона, После охлаждения продукт замешивают в ледяную воду и подкисляют разбавленной серной кислотой, Продукт выделившийся в вице осадка, отсасыва О юг, промывают до нейтральной среды и гысушивают. Сырой по степени чистоты продукт растворяют в этилацетате и встряхивают с 5-ным раствором карбоната натрия, Отделенную вод" ную фазу подкисляют хлористоводородляют разбавленной серной кислотой,выделившийся в виде осадка продукт отсасывают, промывают до нейтральнойсреды и высушивают, После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаномполучают 2,1 г (бсср.,9 с;дифторР-оксио-метил,20-диоксо,4-прегнадиен-ил)-гемисукцината с ,пл, 199201 С,б) К 700 мг гемисукцината в 10 млабсолютного метанола добавляют 9,4 чл0,.1 н, раствора метилата калия до рН 8.10Раствор концентрируют в вакууме иосаждают 600 мл эфира, Выделившуюся ввиде осадка калийную соль отсасывают,промывают эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью Фосфора, Получают670 мг калйй-(бсср,9 сС-дифторР-окси20-диоксос.-метил,4-прегнадиено-21-ил) -сукцината, Т,пл, 170-180 С,УфЕгьв 16600 фв) К 650 мл гемисукцината в 10 мл аб солютного метанола добавляют 11,4 мл0,1 н,раствора метилата натрия до рН 8.Раствор концентрируют в вакууме и замешивают в смесь 500 мл эфира и 100 млпентача. Выделившийся в виде осадкапродукт отсасывают и высушивают в вакууме, Таким образом получают 630 мгнатрий-(бсср,9 с-дифторр-окси,20"диоксосс-метил,4-прегнадиен-ил)-сукцината, Т,пл, 175-180 С,30Уф;ф Е 2 = 16500.2 ЗЬП р и м е р 2, а) К 5 г 6 оС-фтор)-21-диоксис;метил,4-прегнадиен,20-диона в 25 мл пиридина добавляют 5 г ангидрида янтарной кислоты и обрабатывают аналогично примеру1, После перекристаллизации из этилацетата получают 5,2 г (6 с.-фторЬ-оксис-метил,20-диоксо,4 в прегнадиен-ил)-гемисукцината. Тпл210-212 С,б), К 10 г гемисукцината в 400 млной кислотой, экстрагируют зтилацетатом, этилацетатный экстракт промывают до нейтральной среды и упаривают в вакууме, Лолу 1 ают таким образом 5, 2 г (6 и;фтор-окси - 16 с-метил- -3, 20-диоксо, 4 - прегналиен-ил) -- гемиглутарата, Т,пл, 171-173 С,б) 2,5 г гемиглутарата переводят в натриевую соль, как указано в примере 18.Получают 2, 4 г натрий (6 к -фторр-ок си-метил-З, 20-диок со, 4 - -прегнадиен-ил) -глутарата, Уф: Е 241 = 16000, Т.пл, 167 С (с разложенйем) .П р и м е р 4, а) 1 г 6 А-ФторА- -хлор). 8, 21-диокси - 16 с-метил,4- -прегнадиен,20-диена в 5 мл пиридина нагревают при температуре кипения с 0,5 г ангидрида янтарной кислоты 30 мин при одновременном пропускании аргона,После обработки по примеру 1 а и перекристаллизации из смеси ацетона с этилацетатом получают 1,23 г (бе-фторо-хлорф-оксис.-метил - 3,20-диоксо,4-прегнадиен-ил) - -гемисукцината, т.пл, 49 фС (с разложением)б) 700 мг гемисукцината в среде 15 мл метанола переводят в натриевую соль посредством 0,1 н. раствора этилата натрия, Получают 570 мг натрий-(6= -ФторсС-хлор-оксис(.-метил,20- -диоксо,4-прегнадиен-ил)-сукцината. Т,пл, 165 С (с разложением),П р и м е р 5, Аналогично примеру 3 6 о фторо(.-,хлор,21-диокси- - 16 сС-метил,4-прегнадиен,20-диона переводят в (бс;фторо-хлор-оксио(.-метил,20-диоксо,4-прегнадиен-ил) - гемиглутарат (т,пл, 182- 183,5 С с разложением) и это соединение подвергают дополнительно реакции обмена до натрий-(6 Ф- -фтор-Э-хлор 11 ф -оксио(.-метил,20-диоксо,4- -прегнадиен-ил),Т.пл.124 С (с .разложением).П р и м е р 6, 1,5 г (6 о(;Фторф-оксис(-метил"3,20-диокси,4- -прегнадиен-ил)-гемисукцината и 0,646 г И-метилглюкамина растворяют в 30 мл дважды дистиллированной воды и прозрачный раствор высушивают путем вымораживания в течение 24 ч. Получают таким образом 2,07 г аморфного Б-метилглюкамин- (6 К-Фторф-оксио-метил, 20-диоксо,4-прегнадиен-ил) -сукцината,Формула изобретенияСпособ получения кортикоидов общей Формулы 1:. Си 1 о Со си,1 соотС=О5где и = 2 или 3; Х - водород, Фтор или хлор; У - водород атом цело нного металла или остаток М-метилглюка- мина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что кортикоид Формулы 1 СН,ОН 5 1 С=ОСН 1 10 11 ьгде Х имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты или с ангидридом глутаровой кислоты в присутствии основания и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей щелочных мет 1 ллов или соли И-метилглюкамина.Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе1, Бюлер К.,Пирсон Д, Органические синтезы, МХимия , ч, 2, с, 290, Составитель И, Федосеева Редактор Н, Потапова Техред И. Асталош Ко екто О. Ковин:.;пяЗаказ 3331/54 Ти раж 51 2 Под пи сно е ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Филиал ППП Патент, г, Ужгород, Ул. Проектная, 4