Способ получения д-гомостероидов

О П И С А Н И Е 517263 Сова Советских Социалистических Республик3) УЙК 647,689.6.07 (088,8) БюллЕтЕнь1 исания 1505.79 Опубликовано 15.05.79. Дата опубликования Иностранцындор Фюрст, Лес Алиг ИМарсел(72) Авторы изобрете лер Иностранная фирмаФ. Гоффманн Ля Рош и Ко(Швейцари я) 1) Заявите носится к споцильных произП-гомостероид терапевтическ собуводныхов, обими оксигруппа, или их 1,2-дегидропроизвод ные,щийся в том, что в О-гомообщей Формулы:(эаклю стерои основан наиртов с помоилирующего ОН получения О- рмулы я спо общей Й 4 Рс 0 ааг значения,одном,или 21 де й -водор6тил;В -водор 1н "ив и меод, фтор, х ор или бр друг от или ацил причем е один и 7 аи нф ацм 1 од, фтор, хл независим друга окс оксигрупп меньщей м остатков Изобретение от получения новых а 17 а- или 21-окси ладающих ценными свойствами. Предлагаемый спосо реакции ацилирования щью соответствующего агента 111. Предлагаетс со гомостероидов ф(или в его 1,2-дегидропроизвподвергают ацилированию 17 аоксигруппу.20 Ацилирование 17 а- и 21-окси-групппроводят обработкой обычными ацилирующими реагентами, такими как хлорангидрид, ангидрид, в присутствии связывающего кислоту средства, например 25 пиридина.Вводимая в В-гомостербиды ацильная группа представляет собой остаток алифатической, аралифатической идругих кислот, содержащих предпочти- ЗО тельно до 12 атомов углерода, например муравьиной, капроновой, бензойной,П р н м е р 1. 500 мг Р-гомогидрокортизона перемешивают в течение суток в 2 мл пиридина и 2 мл ангидридауксусной кислоты. Смесь выливают вледяную разбавленную соляную кислоти экстрагируют метиленхлоридом, экстракты промывают водой, высушивают иупаривают. Получают чистый ацетат, Р-гомо-ацетоксиД 17 о(,-диокси-прегн-ен,20-диона, Т.пл. 212- 10213 С (.) =+ 145 ф(С 0,104,в диоксане) .П р и м е р 2. К 200 мг Р-гомогидрокортизона в 4 мл пиридина прибавляют 0,3 мл бензоилхлорида и пе- )5ремешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Потом прибавляют 4 млводы и перемешивают дальше в течение10 мин, Реакционную смесь наливают вразбавленный раствор карбоната натрия и экстрагируют трижды метилен 20хлоридом. Растворы метиленхлоридапромывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным раствором поваренной соли, сушат и выпаривают. После опрыскивания эфиром полученноемасло кристаллизуется, полученныекристаллы перекристаллизовывают изацетон-гексана, Получают 142 мг Р-гомокортизонбензоата с т.пл. 207-209 Сс = +160 (с 0,1, в диоксане) Уфспектр: бтзя= 26850П р и м е р 3. 3 г Р-гомопрадни-золона перемешивают в течение 4 ч прикомнатной температуре в 40 мл пиридина и 40 мл ангидрида масляной кислоты,.Потом прибавляют 20 мл воды иперемешивают дальше в течение 3 ч.Реакционную смесь выливают в разбавленный раствор карбоната натрия иэкстрагируют трижды уксусным эфиром. 40Растворы уксусного эфира промываютразбавленной соляной кислотой и концентрированным раствором повареннойсоли, сушат и выпаривают, ПолученныйР-гомопреднизолон-бутират кристаллизуют из сложного уксусного эфир-геп 45тана. Получают 1,72 гпродукта с т.пл.244-246 С Ы)1 = +111 ( С 1, в диоксане) Уф-спектр: Е , 14380 П р и м е р 4 а) Смесь из 1,3 г 50 11, 17 с( 21-триокси-Р-гомопрегн- -ен,20-диона, 3 мл диметилформамида, 3 мл этилортобутирата и 12 мг и-толуолсульфоновой кислоты нагревают в течение 90 мин до 110 С. Затем реак ционную смесь выпаривают досуха в высоком вакууме,и остаток хроматографируют на 90 г силикагеля При помощи гексан-эфира элюируют 430 мг чистого по тонкослойной хроматограмме аморфного 11(, 17 с 21-триокси 60 -Р-гомопрегн-ен,20-дионс, 21- -этил-ортобутирата, с= + 8 бф(С 0,1, в диоксане) .Эб) Смесь из 333 мг 11) 17 А, 21- -триокси-Р-гомопрегн-ен,20-дион 517263 4-17 о(, 21-зтил-ортобутирата 4 мл метанола и 0,8 мл 2 н.раствора щавелевойкислоты нагревают в течение 10 минадо 50 С. К реакционному растворуприбавляют ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическийэкстракт промывают до нейтральнойреакции раствором НаСО и водой суЭшат сульфатом натрия и выпаривают ввакууме. Остаток перекристаллизовывают из эфир-гексана. Получают 240 мгчистого 174;бутироксиЬ-диокси-Р-гомопрегн-ен,20-диона с т.пл.80-82 С, Ф = 1 + 27П р и м е р 5. Раствор 100 мг17 с(,-бутирокси(Ъ, 21-диокси-Р-гомопрегн-ен,20-диона в 1 мл пиридина и 1 мл ацетангидрида выдерживаютв течение 1 ч при комнатной температуре.Растворитель выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовываютиз ацетон-гексана. Получают 72 мгчистого 21-ацетоксиА-бутирокси-окси-Р-гомопрегн-ен"3,20-диона,т,пл. 105-108 С: +69ЭП р и м е р 6. а) Смесь 1,0 г 11(1,17 с( 21-триокси-Р-гомопрегна,4-диен,20-диона, 2 мл диметилформамида,3 мл сложного триэтилового эфира ортопропионовой кислоты и В мг п-толуолсульфоновой кислоты нагревают в течение 1,5 ч до 110 С. Реакционный раствор потом выпаривают в высоком вакууме досуха и остаток хроматографируют на 80 г силикагеля. Получают550 мг чистого аморфного 113, 17 Ы,21-триокси-Р-гомопрегна,4-диен,20"-дион-этилортопропионата Ы =+60 фЭб) К раствору 400 мг 11)Ь, 17 с,21-триокси-Р-гомопрегна,4-диен,20-дион-этил-ортопропионата в 4 млметанола прибавляют 0,8 мл раствора2 н . щавелевой кислоты и нагреваютв течение .10 мин до 50 С. Реакционныйраствор выпаривают в вакууме досуха,прибавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический экстрактпромывают раствором карбоната натрияи водой, сушат сульфатом натрия и.вЫпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20 г силикагеля. Однородные по тонкослойной хроматограмме. Фракции объединяют и получают266 мг чистого аморфного 17 с(;пропи.оноксиР, 21-диокси-Р-гомопрегна,4-диен,20-диона, д. =, -9.17 К-пропионокси), 21-диокси-Р-гомопрегна,4-диен,20-диона, 1 млпиридина и 1 мл ангидрида уксуснойкислоты выдерживают в течение 1 чпри комнатной температуре. После выпаривания растворителя в вакууме перекристаллизовывают остаток из ацетон-гексана. Получают 70 мг чистого21-ацетокси)З-оксис(.-пропионокси-Р-гомопрегна,4-диен 3,20-диона ст.пл. 130-132 С Ы= +341.- ОИ. 10 Формула изобретения СИ И 3 СО 17 аСоставитель Я.ПастуховаРедактор Л.Письман Техред И,Асталош Корректор Г,Назарова Заказ 2766/68 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, ж, Раушская набд,4/5П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 из 9 А-фтор-гомогндрокортизона получают 9 А-фтор-гомогидрокортизон- -21 ацетат т.пл, 242-244 С.П р и м е р 9.Аналогично примеру 1 из 9 А-фторт 0-гомопреднизолона получают 9 С;фтор-гомопреднизолонацетат, т.пл. 240-250 С.П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 из 6 А-фтор-гомогидрокортизона получают 6 д;фтор-гомогидрокортизон- -21-ацетат т,пл, 137-139 С. 1, Способ получения 0-гомостероидов общей Формулы 1 бгде В .- водород, фтор, хлор или метилКф - водород, фтор, хлор или бром;Ви Вт" - независимо друг от17 а 1друга окси- или ацилоксигруппа,причем поменьшей мере один изостатков В"с" или В -О 6ацилоксигруппа или их1,2-дегидропроизводные,о т л и ч а в щ и й с я тем, что в 0-гомостероиде общей Формулы 11 где В и В 9 имеют указанные значения,,целевого продукта.2, Способ по и. 1 о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что ацилирование осуществляют с помощью обычного ацилирующего агента, такого как ангидрид,хлорангидрид кислоты.3, Способ по и. 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятв присутствии такого связывающегокислоту средства, как пиридин.Источники информации, принятыево внимание при экспертизе 30 1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,1968, с. 350.