Способ получения пеницилламина

(31) Р 2163810.8 (33) ФРГОпубликовано 30,05.76. Бюллетень20 осударствеииын комитет света Министров СССР 3) УДК 547.86.02(088.8) по делам изобретени и открытийта опубликования описания 20,12.76(72) Авторы изобретения Иностранцы фридрих Асингер(Австрия) Пфайфер, Хериберт Офферманнс, Пауль Шербе и Герд Шрейер Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Дегусса Федеративная Республика Германии)(1) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛАМИНА из нитрила непосредственно получают пеницилламина или его гомологических с пений с высоким выходом. Целевой пр выделяют известными приемами,Сначала при температуре 20 - 80 С используют хлористоводородную кислоту с концен. трацией минимум 30 вес. %, а затем при температуре 80 в 1 С используют хлористоводородную кислоту с концентрацией 10 -30 вес, %.В качестве исходных веществ для осуществления настоящего изобретения используют 2- замещенные 5,5-диалкилтиазолидин-карбонитрилы формулы С - сщ Кзс 4Г я 2в которой К, различные ост 5 ют алкпльныедержащие 1 -Кь Кз и К 4 - одинаковые или тки, причем В и К обозначарадикалы, преимущественно соатомов углерода, которые в Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пеницилламина, обладающего ценными фармакологическими свойствами,Известен способ получения пеницилламина из 2-замещенных 5,5-диалкилтиазолидин- карбонитрилов переводом последнего в карбамид, взаимодействием с концентрированной соляной кислотой при 80 в 1 С, обработкой полученного продукта водяным паром с образованием солянокислой соли пеницилламина и нейтрализацией полученной соли щелочью.Предлагаемым способом получают непосредственно из нитрилов пеницилламины, минуя стадии получения промежуточных продуктов и их выделения.Описывается способ получения пеницилламина или его гомологов из 2-замещенных 5,5- диалкилтиазолидин-карбонитрилов при использовании минеральной кислоты и заключающийся в том, что сначала используют минеральную кислоту с более высокой концентрацией при пониженных температурах, а затем применяют минеральную кислоту с более низкой концентрацией при более высокой температуре. Причем с помощью данного способанекоторых случаях могут образовывать циклическую систему, алкенильные остатки, содержащие преимущественно 2 - 4 углеродных атомов, и алкиларильные остатки, содержащие преимущественно 1 - 2 атомов углерода в алкильном фрагменте; а К, и К 4 алкильные остатки, содержащие 1 - 6 атомов углерода, которые в некоторых случаях могут быть замкнуты с образованием кольца.Применяемые в качестве исходных соединений 2-замещенные 5,5-диалкилтиазолидин- карбонитрилы получают с помощью известного способа через соответствующие тиазолины, С целью получения нитрилов тиазолины обрабатывают цианистым водородом при пониженной температуре, причем эту обработку предпочтительно осуществляют в среде органического растворителя, в особенности, в среде таких спиртов, как метиловый спирт, таких простых эфиров, как диэтиловый эфир, или в среде алифатических или ароматических углеводородов, которые в некоторых случаях могут содержать в качестве заместителей атомы галогенов, Неочищенный нитрил, который выделяют из реакционной смеси упариванием растворителя, охлаждением или осаждением соли в результате добавления кислоты, без дополнительной обработки подвергают взаимодействию согласно настоящему изобретению обычно в присутствии воды, взятой минимум в стехиометрическом количестве по отношению к нитрилу, с использованием сильной минеральной кислоты, Применяют для указанной цели минеральные кислоты, такие как серная кислота, галогенводородные смеси этих кислот, причем наиболее пригодна хлористоводородная, Хорошие результаты наблюдаются при проведении реакции в условиях, исключающих доступ кислорода.Концентрация кислоты, а также количество кислоты, температура, и время проведения реакции связаны и зависят от природы кислоты, Сначала проводят реакцию при температурах, 20 - 80 С и концентрациях кислоты 30 - 80 вес. 7 о, а затем поддерживают температуру примерно в интервале 80 в 1 С и используют кислоту концентрации 10 - 30 вес, /о.Для этого нитрил сначала обрабатывают хлористоводородной кислотой концентрацией менее 30 вес, / (т. е. концентрирование хлористоводородной кислоты в течение примерно 2 - 8, преимущественно 2 - 4 час при 20 - 80 С, преимущественно 45 - 55 С), а затем производят обработку хлористоводородной кислотой с концентрацией от 10 - 30 вес. /, а в частности азеотропной смесью хлористого водорода с водой, причем подобную обработку производят в течение примерно 2 - 8, преимущественно 2 - 4 час при температурах, лежащих в интервале между 80 - 110, преимущественно при температурах от 100 - 110 С.Обычно начинают реакцию при температуре порядка 20 С и затем постепенно поднимают температуру. На каждый моль нитрила целесообразно сначала использовать минимум 5 10 15 20 25 39 35 40 45 50 55 бО65 200 мл хлористоводородной кислоты, причем количество хлористоводородной кислоты может изменяться примерно от 500 до 1000 мл. С целью перехода от более высоких концентраций к более низким концентрациям кислоты реакционную смесь разбавляют соответствующим количеством воды, причем в некоторых случаях воду берут в большом количестве, или же производят отгонку соответствующего количества хлористого водорода,Получение пеницилламина или его гомологов из реакционной смеси производят с помощью известных способов, Например, смесь, которая содержит соответствующее соединение в виде соли с минеральной кислотой, упаривают досуха и полученный остаток экстрагируют спиртом, причем предпочтительно безводным метиловым спиртом или безводным этиловым спиртом. Из полученного экстракта свободный пеницилламин или его гомологи выделяют в результате нейтрализации гидро- окисью щелочного металла, причем наиболее предпочтительно нейтрализацию осуществлять с использованием таких органических оснований, как триэтиламин,П р и м е р 1. 145 г (1 моль) 2,2,5,5-тетраметилтиазолидина-(3) растворяют в 300 мл метилового спирта. Раствор при температуре 5 - 10 С смешивают с 30 г (1,1 моль) жидкого цианистого водорода и затем реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при температуре 10 - 30 С. После завершения реакции отгоняют метиловый спирт.Неочищенный нитрил смешивают при охлаждении с 500 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 час при температуре 50 С и после добавления 1000 мл воды смесь кипятят в течение 4 час с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем реакционную смесь упаривают досуха и полученный остаток экстрагируют безводным этиловым спиртом. Из спиртового раствора после отгонки спирта выделяют солянокислую соль пеницилламина, которая имеет температуру плавления 144 в 1 С. Выход продукта 149 г (807 ю) в расчете на использованное количество тиазолина.Солянокислую соль пеницилламина растворяют в 500 мл 96%-ного этилового спирта, Добавляют раствор триэтиламина в этиловом спирте до значения рН 6,5. Через некоторое время выпадает осадок пеницилламина. Температура плавления продукта 204 - 205 С. Выход 105 г (72) в расчете на взятое количество тиазолидина.П р и м е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1, однако используют 170 г (1 моль) 2,2- диэтил,5-диметилтиазолина- (3), Неочищенный нитрил смешивают с 1000 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь выдерживают в течение 5 час в атмосфере азота при температуре 50 С. После этого из раствора, имеющего указанную температуру, отгоняют хлористый водород до тех пор, по516348 Формула изобретения Составитель Б. ЗинченкоРедактор Л, Герасимова Техред А, Камышникова Корректор О. Тюрина Заказ 2068/7 Изд.1533 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4 у 5Типография, пр. Сапунова, 2 ка не начнется отгонка кислоты, состав которой соответствует составу азеотропной смеси. Затем в течение 4 час реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Затем реакционную смесь обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1. Выход пеницилламина 100 г (68%) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 205 - 206 С.П р и м е р 3. Осуществляют аналогично примеру 1, однако используют 157 г (1 моль) 2-метил-этил - 5,5 - диметилтиазолина-(3), Выход пеницилламина 110 г (75%) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 204 - 205 С.П р и м е р 4. 133 г (1 моль) 2,2-диметил,5- пентаметилентиазолина- (3) растворяют в 300 мл метилового спирта. Раствор при температуре 5 - 10 С смешивают с 30 г (1,1 моль) жидкого цианистого водорода. Реакционную смесь выдерживают в течение 60 мин при температуре 10 - 30 С, и затем обрабатывают сухим хлористым водородом, В результате получают 210 г (85% ) солянокислой соли тиазолидин-карбонитрила.Полученную солянокислую соль тиазолидин-карбонитрила сначала обрабатывают 1000 мл концентрированной хлористоводород.ной кислоты в атмосфере азота в течение 8 час при температуре 45 - 50 С, а после разбавления смеси 1000 мл воды, реакционную смесь выдерживают в течение 8 час при температуре кипения, Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состояния. Полученный остаток экстрагируют метиловым спиртом и полученный экстракт упаривают. Получают 160 г солянокислой соли 2-амино-З-меркапто,3 - пентаметиленпропионовой кислоты (71 % ) в расчете на взятое количество тиазолина с температурой плавления 218 С.Полученную солянокислую соль 2-амино- меркапто,3-пентаметиленпропионовой кислоты растворяют в 600 мл 98%-ного метилового спирта и полученный раствор доводят до значения рН 5 - 6 прибавлением раствора триэтиламина в 98%-ном метиловом спирте, При этом происходит выделение в осадок свобод ной 2-амино-меркапто - 3,3-пентаметиленпропионовой кислоты; т. пл. 210 в 2 С. Вы,ход 140 г (62% ), в расчете на взятое количество тиазолина.П р и м е р 5. Осуществляют аналогично при меру 4, исходя из 211 г (1 моль) 2,2-диэтил 5,5-пентаметилентиазолина- (3) . Полученную солянокислую соль тиазолидин-карбонитри,ла обрабатывают 1000 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 8 час 15 при температуре 45 - 50 С. После этого приэтой же температуре отгоняют хлористый водород до тех пор, пока не начнет отгоняться кислота состава, соответствующего составу азеотропной смеси. Затем реакционную смесь 20 кипятят с обратным холодильником в течение8 час. Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят аналогично примеру 4. Выход 2-амино-меркапто 3,3 - пентаметпленпропионовой кислоты 145 г (64%), в расчете 25 на взятое количество тиазолина; т. пл. 210 -211 С. 1. Способ получения пеницилламина или его30 гомологов из 2-замещенных 5,5-диалкилтиазолидин-карбонитрилов с использованием минеральной кислоты и выделением целевогопродукта известными приемами, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процес 35 са, сначала используют минеральную кислотус более высокой концентрацией при пониженных температурах, а затем применяют минеральную кислоту с более низкой концентрацией при повышенных температурах,40 2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что сначала при 20 - 80 С используют хлористоводородную кислоту с концентрацией ми.нимум 30 вес. /о, а затем при 80 - 110 С применяют хлористоводородную кислоту с кон 45 центрацией 10 - 30 вес. %.