Способ получения хлоргидрата апоатропина

(23) Приоритет Государстееннь:й номнтет Совета Мнннотров СССР оо делам нзооретеннй н отнрытнй(45) Дата опубликования Бюллетень 1 исания 12,05.7 7 47.94,0 (088.8)(У 2) Авторыизобрете Н. И, Корецк згунова и М, Р, Бвг Заявитель союзный научно-исследова институт им, С4) СПОСО ЛУЧ ХЛОРГИДРАТА АПОАТРОПИН И зоб собу полетение относ к новому с учения хлоргидремого для анапизе лекарственн та аповтропинаических целей споль ри анИзв го препарата,ения хлоргидрагократного упа стен способ лолуч ропинв путем мносолянокислого во пина и с -фенилак та впо ривани ного раствораой кислоты. елочно алла в низш гидроок спирте оатролин выходом,-фенилвкв изотропоо ло этому способ с очень невыс в условиях процесу апким н этом отшепляетсащееся основание и в во олучают в воды, Образу ина подвергают й кислотой, ло ормулы Н . олеку а к как заим оде йствиюая при этом хлоратр оля ю, С ц гидр ью увеличения выход ев 1, (СН5 Н ОС-Г Н НСР б 5 СНхлорид вполтролримс;сей влеем его хлорзф,н-.13 ГО оъ ТРфревой продукт, ги егко отделяется пина соЕе мож линя, л ного хв рактерч и влсч лсоляноклслогэ в те м ле рвту ре ом из и при нагревании,ловвч кислота димеризу Реакция образования влоатпровождвется выделением теллпповоднть квк лри комнатной кий химико-ФармацевтическОрджоникидзе продукта ло предлагаемому способу тропиновый эфир фенилуксусной кислоты формулы 1 подвергают взаимодействию с формальдегидом или ларвформом в среде апротонного полярного растворителя, преимущественно диметилформамида, в присутствии щелочного катализаторе, предпочтительно раствора низшего алкилата шелочногометалла в соютветствуюшем спирте или1, 1 3Иьх а гидрохлорида яцоятроциця в средцем45-50" (считая ня тропиновый эфир 4 ецилуксусцой кислоты),Исходный гропиновый эфир фецилуксусной кислоты получают с высоким выходомцри взимодействии тропина с хлорангидридом ф нидуксусной кислоты в бензоле.Предлагаемый способ технологическипрост, основан на доступном сырье и позволяет получать аналитически чистый гидрохдорид япоатропина с более высокимВЫХОДОМ,П р и м е р 1. Хлоргидрат апоатропина,Растьор 29,58 г (0,1 моль) хлоргидрата тропинового эфира фенилуксусной кис лоты В 60 мл воды прохлаждении ледяной водой подщелачивают избытком 247" ного раствора гидроокиси аммония и извдекают бензолом (порциями по 60-40- 30 мл). Бензодьный экстракт промывают 20 насыщенным раствором хлористого натрия и бензол отгоняют при пониженном давлении, Полученное масло - основание гропннсюого эфира фенилуксусной кислоты - растворяют в 125 мд диметилформвмида и б в раствор ВнОсЯт 45 Г (0,15 мОль) измельченного паряформа. Реакционную смесь нагревают до 50 С на водяной бане, заотем баню снимают и при 50 ОС в массе и интенсивном иерем ешивании прикапывяют рО в течение 2-3 мин 10 мл 2 и, водного раствора едкого натра, После прибавления около грети раствора едкого натря основная массо цяряформа растворяется, цри этом температура реакццоццой смеси по-вышается до 58-59 ОС Для загершеция реакции массу перемешивают 30 миц при 50-55 ОС,зятем добавляют 10 мл 2 ц, раствора соляной кислоты и диметилформамид отгоняют при иоццжеццом давлении, 40 Остаток после отгонки димегилформамцдя растворяют в 100 мл 2 и. раствора соляной кислоты и в раствор вносят 25 мл насыщенного водцого раствора хлорцс гого натрия, Гцдрохлорид алоатроциця ивлкают 45 из кислого водного раствора хлороформом (порциями по 100-75-50-30 мл). Хлороформный экстракт сушат над прокалеццьм сульфатом натрия, фильтруют и хлороформ Отгоняют при пониженном двлении, Крцстял лическцй остаток обрабатывают 50 мл изопроцилового спирта, массу при церемешивации кипятят 5 мин, затем мздленцо охлаждают до 0-5 ОС и выдерживают при этой тмцерятуре 8-10 чяс. Очадок От 55 фильгровываюг, иромываюг ца фильтре изопропцловым спиртом (30 мл) и сушат сначала при комнятноц температуре, а загем црц 90-100 ОС, Получают 16,3 г (529. ) хлзргцдрага ацэатроцш;, т,цгь". 1 237-238 С (водя - Насыщенный растворОхлористого натрия, 1:3).Найдено, Ъ; С 66,67; Н 7,27; О 11,44,сцйсн 0. Вы исденоЪ;С 66,33; Н 7,20; Сс 1152 П р и м е р 2. Хлоргидрат апоатропина.Основание троцинового эфира фенилуксусной кислоты, полученное в условиях примера 1 из 5,92 г (0,02 моль) хлоргидрата тропинового эфира фенилуксусной кислоты, растворяют в 25 мл диметндформамида и в раствор вносят 0 69 г (0,023 моль) параформа, К реакционной смеси при интенсивном перемешивании и ,температуре 20 С прикалывают в течение 1-2 мин 0,85 г 8%-ного раствора этилата натрия в безводном спирте, При этом температура реакционной массы повышается до 28 ОС и раствор становится прозрачным, Реакционную смесь выдержива- ют 30 мцн при 40 ОС, катализатор нейтрализует 1 мл 1 н, раствора соляной кислоты и диметилформямид Отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мд 2 н. раствора соляной кислоты, в раствор вносят 5 мл насыщенного раствора хлористого натрия и хлоргидрат апоатропица извлекают хлороформом, Остаток после Отгонки хлороформа обрабатывают в условиях примера 1, Получают 2,52 г (409%) хлоргидрата апоатропина, т,пл, 237-2 38 ОС П р и м е р 3. Хлоргидрат тропинового эФира фенидуксусной кислоты.К раствору 36,76 г (0,27 моль) фенилуксусцой кислоты и 1,97 г(0,027 моль) диметилформамида в 80 мл сухого бензоля при перемешивании прикяпывают в течение 30 мин 19,6 мл (32,7 г; 0,275 моль) хлористого тиониля, Прц, этом температура реакционной смеси понижается с 20 до 9-10 ОС. Реакционную массу перемешивают 1 час, затем медленно в течение 2 час нагревают до кипения (температура в массе 85-88 ОС) и кипятят 5-7 мин, Полученный бензольцый раствор хлорангидрида фенилуксусцой кислоты охлаждают до 5 ООС и к нему при интенсивном перемешивянии прибавляют по каплям раствор 28,24 г (0,2 моль) тропина в 120 мл сухого бензеля, поддерживая температуру реакционной массы в пределах 50-55 ОС, ПО мере прибавления тропина выпадает Осадок хлоргцдрята трОпиновогО эфира фенцлуксусцой кислоты, Реакццоццую смесь прц перемешцвации кипятят 3 час, Охдяждюг ЛО комнатной т зцз,1 тчры и вшерцц, 8 час, ,я,е О", 1 цзцгр:Вынат, 5промывают на фильтре бенэолом (120 мли сушат при 80-90 оС, Получают 48,7 г(82,3%) хлоргидрата тропинового эфирафенипуксусной кислоты, т.цл. 191,5192,5 оС (язопропиловый спирт - афир).Найдено, Ъ: С 64,99; Н 7,38; Сф 1164.с нселоВычислено,Ъ С 64,97; Н 7,49; Ся 11,98,Формула изобретения1. Способ получения хлоргядрата апоатропииа, отпичающийс я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, тропиновый эфир фенилуксуснон кислоты подвергают взаимодействию с формальдеидом или параформом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии щелочного катализатора с последующим взаимодействием образующегося основания с соляной кислотой и выделением целевого продукта хлороформом,2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве щелочного катализатора используют раствор низшего алкилата щелочного металла в соответству. ющем сонрте или гиароокись щелочного металла в низшем спирте нли в воде.Заказ 369/8 Тираж 576 Г 1 одписное 1111 ИН Государственного комитета Совет Миннстрсе СССР но дедам изобретений н открытий 1130:15, .Лх:ке , Ж-,35, Раушсклм наб., д. 4.5 Злая , 1 лгслт, . У е" " н, ул, Г:, н а,