Способ получения циклопропиламинов

О П И С А Н И Е 11115 О 5348ИЗОБРЕТЕН ИЯ,К ПАТЕНТУ Союа Советских Социалистических Реслублик(23) Приорпт (31) Бо 886 (33- (32) 28,12.72еликобритания Государственный хамита Совете Министров СССРло делам изобретенийн открытий Опубликован(088.8) ллетеньата опубликования описания 29.06.7 о 72) Авторы изобретения Ипостранц ник Десно, Мишель(71) Заявител маде Решерш Медикаль ьянс 1 Он ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОПРОПИЛАМИ Изобретение относится к новымиламинам общей формулы 1 иклоп С - 1 2где К, и циклопроп одним илиГ и йз А - кисл и - цело гг - ЦЕЛ/или их с ническимизаключа 1 щий цикло лкил илимещенныйчкилами;1 КИЛ; К 2 ил, нез неско- водо ород и е число ое числ олей с кислот ощийся пропилными фарм логичекоторые ооладаютскими свойствами,Известен способаминов общей форм получениулы лопропилАгн, -соответствуюормулы 11атом водорода, алкил;ил, аралкоксил.ратуре отсутствуют какие-лиединениях общей формулы 1, айти применение в медицине. 25 ретению описывается способ х циклопропиламинов общей, Ет, К где К, Я начение; овергают ом или и меют вышеуказанн модеиствия с изоциана общей формулы 11 еакции взотиоциана где К 1 и К -Аг, и Аг 2 - ар Однако в лите бо сведения о со которые могут н Согласно изоб получения новы формулы 1водород, низшии аамещенный или за,лькими низшими а.род или низший а,ли сера;от О до 2;о отОдо 3,органическими или неоргами,в том, чтоамин общеи фА = 1 =М - (СН ) " - На 1, 1 П где А - кислород или сера;п" - число 2, 3, 4;На 1 - атом хлора или брома;с образованием соответствующих производных мочевины или тиомочевины, которые затем подвергают циклизации при нагревании, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в виде соли или основания.Конденсацию лучше проводить в инертном растворителе таком, как линейный или циклический эфир, триалкиламин, ароматический карбид или циклоалкан.Циклизацию предпочтительно проводить ри 50 в 1 С в водной среде.П р и м е р 1. 2- (Дициклопропилметил) -оксазолин и его нейтральный фумарат.С т а д и я А. Раствор 13 г 4-дициклопропилметиламина в 30 см тетрагидрофурана добавляют по капле в раствор 13 г изоцианата рхлорэтила в 15 см тетрагидрофурана,поддерживая температуру реакционной среды от 0 до +5 С. Затем смесь доводят до температуры окружающей среды и оставляют в таком состоянии в течение 15 час, Впоследствии раствор упаривают досуха. Остаток, весящий 26,5, используется в таком же виде на следующей стадии синтеза, Пробу для анализа пер екристаллизовывают в ацетон итриле нагреваниемм и на холоду, Х-(дициклопропилметил)-К-(Р-хлорэтил)-мочевина имеет вид бесцветных кристаллов, плавящихся при 103 - 104 С (с разложением).С т а д и я Б. Суспендируют 25 г сырой мочевины, полученной на стадии А, в 150 см воды. Осуществляют орошение в течение 2 час. Реакционную смесь затем экстрагируют эфиром. Водную фазу декантируют, потом подщелачивают добавлением концентрированного гидрата окиси аммония, Образовавшийся осадок отделяют, обезвоживают, промывают водой и затем сушат. Получают таким образом 11,8 г 2- (дициклопропилметиламино)- оксазолина с температурой плавления 105 - 106 С. Смесь с мочевиной, полученной на стадии А, вызывает понижение температуры плавления.Продукт для анализа очищают возгонкой при 80 С под давлением 0,5 мм. Очищенный продукт имеет температуру плавления 106 - 107 С.Элементарный анализ, спектры ИК- и ЯМР- подтверждают структуру полученного продукта.С т а д и я В. Фумарат 2- (дициклопропилметиламино) -оксазолина.Растворяют 12 г 2-(дициклопропилметиламино) -оксазолина в 60 ам этанола и постепенно добавляют к этому раствору раствор фумаровой кислоты 3,8 г в 15 см этанола, Оставляют смесь на всю ночь, затем отфиль 5 1 О 15 2 О 25 зо З 5 4 О 45 50 55 5 О 65 тротывают осажденную соль, обезвоживают, промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 10,2 г нейтрального фумарата с температурой плаьления 170 С. Путем рекристаллизации в 50 см этанола при нагревании и на холоду, получают 6,1 г чистого продукта, температура плавления которого не изменяется.П р и м е р 2. 2-(Дициклопропилметиламино)-тиазолин и его нейтральный фумарат.С т а д и я А. К- (1,1-дициклопропилметил)- М-(р-хлорэтил)-тиомочевина. Медленно добавляют раствор 9,2 г изотиоцианата Р-хлор- этила в 20 см тетрагидрофурана в раствор 9 г дициклопропилметиламина в 70 см тетрагидрофурана,Поддерживают температуру реакционной смеси 0 - 5 С в течение всего времени добавления, затем доводят ее до обычной температуры. После 2 час контакта упаривают в вакууме. Остаток представлен в основном И-(1,1-дициклопропилметил) - К - (р - хлорэтил)-мочевиной, которую иапользуют в том же виде на следующей стадии,С т а д и я Б. Х- (1,1-дициклопропилметил)- Ы- (Р - хлорэтил) - мочевину суспендируют в 100 см воды. После растворения водную фазу экстрагируют эфиром. Водную фазу отделяют, подщелачивают свободным, добавлением 30-ного натрового щелока. Затем отделяют масляную фракцию, которую экстратируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной, сушат на сульфате натрия, фильтруют и упаривают досуха.Остаток очищают путем перекристаллизации в циклотексане, Таким образом получают 6 г 2-(дициклопропилметиламино) -тиазолина с температурой плавления 127 - 128 С (с возгонкой).С т а д и я В. Фумарат 2- (дициклопропилметиламино) -тиазолина. Растворяют 6,1 г 2- (дициклопропилметиламино) - тиазолина в 20 см этанола, затем добавляют раствор 1,8 г фумаровой кислоты в 20 см этанола. Оставляют в контакте при перемешивании в течение 2 час, далее отделяют осадок фумарина путем фильтрации. Обезвоживают его, промывают этанолом и сушат, Таким образом получают 7,2,г нейтрального фумарата 2-(дициклопропилметиламино) -тиазолина.Для анализа фумарат перекристаллизовывают. Собирают 6,5 г чистого фумарата с температурой плавления 195 С,П р и м е р 3. 2- (1-Дициклопропилметиламино) -оксазолин и его кислый фумарат.Осуществляется в соответствии с приемом, использованным в примере 1, стадия А, исходя из 6 т 1-циклопропиламина и 7,5 г изоцианата Р-хлорэтила. Получают 12,5 г К-(1- циклопропилэтил)-Х-(Р-хлорэтил)-мочевину с температурой, плавления 85 - 86 С,Затем мочевину подвергают циклизации в 2-(1-дициклопропилэтиламино)-оксазолине в соответствии с приемом, использованным в примере 1, стадии Б.