Способ получения -пиримидинилпиперазинов

;ьгг;Р .рЯАТЕйГ бибо -.;:ид" д ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ п 11 437287 Сова Советских Социалистических реслублик(33) ВеликобританияОпубликовано 25.07,74. Бюллетень27 Государствеинык комите 1 Совета 5 Иннистров СССР ло делам иэооретенийи открытий,3,07 (088.8) Дата опубликования описания 26.02.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Жильбер Ренье, Роже Каневари и Мишель Лоби(Франция) Иностранная фирма Сьянс-Юньон и Ко, Сосьете франсэз де Решерш Медикаль(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-ПИРИМИДИНИЛПИПЕРАЗИНОВ Х- СН- СН=СН Ю М-В Н=СН-СН г где Х - атокал,или имино- адикислор рода или метильный раК представляет собой 1) радикал общей формульдорода или галогена фтора, алкильный или содержащий каждый ли гидроксильный, н н ал-(СН,1- Снг тт ся в том, что соединение где и - 0 или целое число 1 - 3 Изобретение относится к способу получения новых соединений, в частности 1 ч-пиримидинилпиперазинов, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и проявляют улучшенные свойст ва по сравнению с их ближайшими аналогами,В органической химии известно получение Х,1 ч-замешенных пиперазинов путем реакции замещения водородных атомов аминогрупп. 10Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения И-пиримидинилпиперазинов общей формулы Я, - атом водорода или фенильный радикал, не замещенный или замещенный атомом галогена, например атомом хлора или фтора, алкильный или алкоксильный радикал с 1 - 5 атомами углерода или метилендиоксильный радикал; т" - атом водорода, галогена, например хлора или фтора, алкильный радикал или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1 - 5 атомов углерода, или метилендиоксильный радикал,или 2) радикал общей формулы где Я, - атом во дикал; Кг - атом во пример хлора или оксильный радикал,атомов углерода, и или амино-радикал. Способ заключае общей формулы65 где Х имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с М-монозамещенным пиперазином общей формулы где Я имеет указанное значение,с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, или в виде соли, или в виде изомеров, или их смеси.Производные с общей формулой 1, где К имеет значение (2) и К, представляет собой метильный радикал, могут существовать в цис- и транс-формах.Реакцию взаимодействия соединений формул П и П 1 можно производить в полярном растворителе, в частности в третичном алифатическом амине (диметилформамиде или диметилацетамиде) . Предпочтительно осуществляют реакцию при 120 - 150 С в присутствии акцептора хлористоводородной кислоты, образованнои в ходе реакции. Этим акцептором может быть щелочная соль или щелочноземельная соль карбоновой кислоты, например бикарбонат или карбонат натрия, или калия, или карбонат кальция, третичное органическое основание, например К-монозамещенный диметиланилин.Полученные таким образом производные являются слабыми основаниями, которые могут быть переведены в кислые соли. Они могут быть получены действием производных общей формулы 1 на кислоты в соответствующих растворителях, например воде или спиртах, смешивающихся с водой. В качестве примеров кислот для образования этих солей можно привести ряд минеральных кислот (хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная) и ряд органических кислот (уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, виноградная, лимонная, щавелевая, бензойная, метансульфоновая, метандисульфоновая и изотионовая).П р и м е р 1. Получение (бис-аллиламино,6-пиримидинил)-1 - бис-и-фторбензгидрил-пиперазина.Смесь 15 г бис-аллиламино,6-хлор-пиримидина и 16,5 г К-бис-и-фторбензгидрилпиперазина (т. пл. 88 - 90 С) в 300 мл диметилформамида нагревают при 150 С в течение 8 час в присутствии 19,8 г карбоната калия. После этого полученные соли фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Растворяют маслянистый осадок в 250 мл нормального раствора метансульфоновой кисло. ты. Извлекают эфиром нейтральные части и 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подщелачивают кислый раствор избытком карбоната калия.Полученное таким образом смолистое основание экстрагируют эфиром, После выпаривания эфира растворяют маслянистый осадок (20 г) в 40 мл изопронанола. Наблюдают кристаллизацию и получают 8 г (бис-аллиламино,6 - пиримидинил) -1 - бис-и-фторбензгидрил-пиперазина, плавящегося при 167 - 168 С.Бис-аллиламино,6-хлор-пиримидин, используемый как исходное вещество (т. пл. его хлоргидрата 140 в 1 С), получают в результате реакции между избытком аллиламина и трихлор,4,6-пиримидина в этаноле нри 70 С.П р и м е р ы 2 - 10. Следующие производные получены по методике, описаннон в примере 1:(бис - аллиламино - 2,6-пиримидинил)-1- бис - и-фтор - фенил,4-бутил-пиперазин из бис-аллиламино,6-хлор-пиримидина и К- (бис-и-фторфенил,4-бутил)-пиперазина. Предмет изобретенияСпособ получения И-пиримидинилпиперазинов общей формулыгде Х - атом кислорода иликал;К представляет собой1) радикал общей формулы имино-ради 10 Х СНа Сн СН 2ЛСЛ 2 СН СН 2 ХС 1, (П)15 Н - Ж Ю-З 1 Щ) / 25 Составитель Т, АрхиповаРедактор и. Дкарагетти Техред А, Дроздова Корректор А. Степанова Заказ 302,Т Изд277 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где и - О или целое число 1 - 3;К 1 - атом водорода или фенильный радикал, не замещенный или замещенный атомом галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1 - 5 атомов углерода или метилендиокси-радикал;У - атом водорода, галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содержащий каждый 1 - 5 атомов углерода, или метилендиоксильный радикал;или 2) радикал общей формулы где К, - ато. водорода или метильный радикал;К, - атом водорода, атом галогена, алкильный или алкоксильный радикал, содержа щий каждый 1 - 5 атомов углерода, или гидроксильный, нитро- или амино-радикал,или их солей, отличающийся тем, чтохлорпиримидин общей формулы где Х имеет указанное значение, конденсируют с Ы-монозамещенным пиперазином общей формулы где К имеет указанное значение,с последующим выделением целевого про 30 дукта известным способом в свободном виде,ь виде его соли или в виде изомеров, или ихсмеси.