Способ получения пептидсодержащих эргоалкалоидов

,.н лн.т;ф ",ОПИСАИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Реслу блин(33) ШвейцарияОпубликовано 05.04.74. Бюллет Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений. и открытий(53) 547.94 (088.8 ень13 а опубликования описания 29.11.7 Авторыизобретени ИностранцыФранц Трокслер и Альберт Хофма(Швейцария) ад 71) Заявит ЧЕНИЯОАЛ КАЛОИДО гидрида 6-метил-Л 9-эрголен-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-Л 9-эрголен- карбоновой кислоты и хлорангидрида Й-лизергиновой кислоты.Реакцию проводят при ( - 20) - (+30)С в присутствии слабого основания.По предложенному способу используют более доступные для технического производства в большом масштабе исходные вещества, чем применяемые ранее.Пример 1. Эрготамин и эрготаминин.1,63 г чистого хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-Л 89 - эрголен-карбоновой кислоты и 1,84 г хлорпидрата 2-амино-метил - 5 - бензил-гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразина охлаждают вместе с 25 мл абсолютного хлористого метилена до - 10 С и к этой смеси прикапывают при размешивании при - 10 С 3,7 мл абсолютного пиридина. Затем смесь перемешивают еще 0.5 час прп 0 С и 3 час при комнатной температуре. Далее реакционную массу разбавляют хлористым метиленом и экстрагируют сначала водным раствором соды, а затем водным раствором поваренной соли. Водные фазы дважды выщелачивают взбалтыванием с хлористым метиленом, орИзобретение относится к способу получения пептидсодержащих эргоалкалоидов общей формулы СО - МН род или С 1 - С 4-алки С 4-алкил или бензил, физиологически акт 4 ЫМИ СОЕ 2дсодержаем хлорой кислоола в при 2 ия пепт одейств зер пиного цикл рьевои базы пред- рата хлорангидриоргидрат хлорангде К, - водоЪ - С, -являющихсядинениями.Известен способ полученщих эргоалкалоидов взиангидрата хлорангидрида литы с солью соответствующсутствии основания.С целью расширения сьложено в качестве хлоргидда кислоты иопользовть хл(54) СПОСОБ ППТИДСОДЕРЖАЩИХ пц 423292 51) М. Кл. С 07 с 103/52 С 07 с 1 43/0050 55 60 65 ганические фазы объединяют, сушат и осторожно испаряют в вакууме растворитель, Аморфный остаток хроматографируют с 30- кратным количеством окиси алюминия (активность 1), Эрготаминин элюируютиз адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим 0,1% метанола, и перекрнсталлизовывают для дальнейшей очистки из смеси хлористый метилен - метанол. Получают слегка желтоватые кристаллы, т. пл. 229 - 230 С (с разл,). Проба смешения с естественным эрготаминином не показывает депрессии точки плавления. а =+372 (с 0,5, в хлороформе).Тонкослойная хроматография на пластинках геля кремневой кислоты и окиси алюминия идентична тонкослойной хроматографии сравниваемого образца, УФ-спектр в смеси метанол - хлористый метилен (1: 1): Лмакс 312 ммк (1 я е 3,90),ИК-спектр в суспензии нуйола идентичен ИК-спектру сравниваемого образца,Эрготамин вымывают из колонки хлористым метиленом, содержащим 0,3 - 0,5/, метанола, и затем перекристаллизовывают из разбавленного ацетона. Получают характерные прямоугольные кристаллы, т. пл, 173 - 176 С (с разл.), Проба смешения с эрготамином плавится без депрессии. ао = - 152,2 (с 1, в хлороформе). Тонкослойная хроматография на пластинках геля кремневой кислоты и окиси алюминия идентична тонкослойной хроматографиями аутентичного сравниваемого образца. После просушки кристаллов при 80 С в высоком вакууме (с целью отгонки кристаллизационной воды и ацетона) ИК- спектр в суспензии нуйола идентичен ИК- спектру безводного эрготамина,УФ-спектр в метаноле: Л 312 ммк (1 де 3,91),П р и м е р 2. Эрготаминин и эрготамин, а) В колбу, снабженную мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой с хлоридом кальция, наливают 56 мл абсолютного тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и прикапывают к нему при перемешивании сначала 18 мл свежедистиллированного трихлорида фосфора, а затем 70 мл абсолютного хлороформа при 0 С. Далее прибавляют суспензию 10 г высушенной в высоком вакууме смеси, состоящей из одинаковых весовых количеств 6-метил-Л 89 - эрголен - 8 - карбоновой кислоты и с 1-лизергиновой кислоты, в 50 мл абсолютного хлороформа; при этом температура временно немного повышается. Реакционную смесь охлаждают снова до 0 С, прикапывают к ней при интенсивном перемешивании и 6 С в течение 30 мин раствор 9,35 г свежесублимирова нного пентахлорида фосфора в смеси из 24 мл трихлорида фосфора и 62 мл абсолютного хлороформа и продолжают перемешивать темно-зеленую смесь еще 4 час при 0 С до получения темно-коричневой смеси,5 10 15 20 25 30 35 40 45 4Для более полной кристаллизации смеси гидрохлорида к ней прибавляют 400 мл абсолютного петролейного эфира и перемешивают еще 15 мин, После фильтрования остаток хорошо промывают абсолютным петролейным эфиром и просушивают при 20 С в вакууме, а затем в высоком вакууме до постоянного веса, Полученный темно-серый порошок представляет собой по УФ-спектру (в абсолютном диметилсульфоксиде) смесь хлоргидрата хлорангидрида д-лизергиновой кислоты и хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-И-эрголен 8-карбоновой кислоты ( 1: 1). Лианс 295 ммк (1 де 3,73) и 325 ммк (1 де 3,65).б) 11,5 г полученной смеси и 8,04 г хлоргидрита 2-амино-метил-бензилЬ - гидрокси - 3,6 - диоксооктагидрооксазоло - (3,2-а) пирроло-(2,1-с) - пиразина суспендируют в 105 мл абсолютного хлористого метилена, охлаждают смесь до - 10 С и добавляют к ней при перемешивании 14,7 мл абсолютного пиридина, Реакционную массу оставляют реагировать сначала 0,5 час при 0 С, а затем 3 час при комнатной температуре. Далее для переработки прибавляют сначала 125 мл хлористого метилена и 22,5 мл пиридина и перемешивают 5 мин, а затем добавляют 125 мл 2 н. раствора соды и перемешивают 0,5 час. Двухфазную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, хорошо взбалтывают и отделенную в делительной воронке водную фазу экстрагируют еще четыре раза, используя по 50 мл экстрагента, Растворы хлористого метилена промывают 125 мл раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Остаток для удаления пиридина обрабатывают один раз толуолом и сушат в высоком вакууме при 80 С. Получают коричнево-бежевый порошок, состоящий по данным УФ-спектра тонкослойный хроматографии практически только из эрготамина и эрготаминина. Кристаллизацией из метанола получают практически чистый эрготаминин, т, пл. 227 в 2 С (с разл.), аф =+367 (с 0 2 в хлороформе) .Повторной кристаллизацией из смеси хлористый метилен-метанол получают чистый эрготаминин, все физичеокие данные которого согласуются с литературными. Объединенные маточные растворы, содержащие в основном эрготамин, сушат досуха, растворяют в 14 мл ледяной уксусной кислоты и к полученному раствору прибавляют для перевода в эрготаминсульфат раствор 600 мг серной кислоты в О мл метанола. При внесении кристалла аутентичного эрготаминсульфата скоро наступает кристаллизация, Смесь выдерживают в течение ночки при 5 С, затем фильтруют, промывают осадок метанолом и сушат в вакууме при 80 С. Получают с хорошим выходом сероватый, почти чистый эрготаминсульфат, т. пл 197 - 198 С (с разл.). Проба смешения с аутентичным эрготаминсульфатом плавится без депрессии. Полученное из сульфата извег 1 г- СН Составитель В, Пастухов Техред Л, Богданова орректор Т, Добровольска дактор 3. Горбунова Изд.708 Тираж 506 Государственного комитета Совета Министров ССС по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/52451/7ЦНИИ дписное Типография, пр. Сапунова стным способом основание по всем свойствам идентично природному эрготамину.Пример 3. Эргостин и эргостинин, Суспензию 4,25 г чистого хлоргидрата хлор-щ ангидрида 6-метил-Лзв-эрголен - 8 - карбоновой кислоты и 3,20 г хлоргидрата 2-амино- этил-бензопил - 106 - гидрокси - 3,6 - диоксо-. октагидрооксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с) пиразина в 40 мл абсолютного хлористого метилена охлаждают до - 10 С и прикапывают к ней при этой температуре и перемешивании 5,4 мл абсолютного пиридина. Смесь перемешивают сначала 0,5 час при 0 С, а затем 3 час прои комнатной температуре. Для переработки мазеобразную, темную реакционную смесь разбавляют 35 мл хлористого метилена ы 8 мл пиридина и перемешивают 5 мин. Затем прибавляют 150 мл хлористого метилена и 100 мл 2 н. раствора соды и тщательно отделяют в делительной воронке, Водную фазу экстрагируют еще трижды, используя по 150 мл хлористого метилена. Объединенные растворы хлористого метилена промывают 40 мл раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель, Получают коричневую пену, из которой выделяют отдельные компоненты хроматографией на 30-кратном количестве окиси алюминия (активность 1). Эргостинин вымывают из адсорбционной колонки хлористым метиленом, содержащим 0,1% метанола, и перекристаллизовывают из метанола. Получают заостренные призмы, т. пл. 215 - 216 С (с разл,). Проба смешения с аутентичным эргостинином плавится без депрессии, (а=+357 (с 1, в хлорформе) . ИК-спектр, снятый в суспензии нуйола, идентичен ИК-спектру природного эргостинина. Хлористым метиленом, содержащим 0,3% метанола, эл 1 оируют из адсорбционной колонки эргостнн, который затем очищают кристаллизацией из эфира уксусной кислоты. Получают вытянутые в длину призмы, т, пл. 204 - 205 С.Проба смешения с природным эртостином 5 плавится без депрессии, ащ - 168 (с 0,5,в хлороформе), ИК-спектр в суспензии нуйола идентичен ИК-спектру природного эргостина.УФ-спектр В метаноле: аймаке 311,5 ммк (1 д в 3,97) .10Предмет изобретенияСпособ получения пептидсодержащих эргоалкалоидов общей формулы где К 1 - водород или С 1 - С 4-алкил;йа - С 1 - С 4-алкил или бензил, взаимодейст- ЗО вием хлоргидрата хлорангидрида кислоты ссолью соответствующего циклола при ( - 20) - (+30) С в присутствии слабого основания или их кислотно-аддитивных солей, отл и ч а ю щи й с я тем, что с целью расшире ния сырьевой базы, в качестве хлорпидратахлорангидрида кислоты используют хлоргидрат хлорангидрида 6-метилР-эрголен-карбоновой кислоты или смесь любого состава хлоргидрата хлорангидрида 6-метил-Ьз з-эрго лен-карбоновой кислоты и хлорангидридад-лизергиновой кислоты,