Способ получения дигидро-3-

О П И С А Н И Е 383289ИЗОБРЕТЕНИЯ Сотсз Советски Сспиалистичсскит РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-С 07(29/12С 07(1 5/16 явлено 02.т 71.1970 ( 1457871/2 оритет 08.И 1.1969,10402/69,вейцария Комитет по делам зооретений и открыти при Совете Министров СССРК 547.728.07(088 Опубликован 73 Бю тпетеньата опубликования описания ЗО.И 11,19 Авторыизобретения Иностранцы Антон Эбнетер и Эрвин Рис(Швейцария) Иностранная фирма Сандос АГЗаявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРО-(1-ЗАМЕШЕННЫЙОКСИ-П И П ЕРИДИЛ )-2(3 Н)-ФУРАНОНАоб ед Способ заключаетобщей формулы (1) в том, что соединения сти получения ений, которые мацевтической в а алкилироро-(1-за- ЗН) -фура- огической ои реакции нию ди гид еридил)-2( тсокой биол игидро- 12(ЗН) -ф -особ пол(си-пиптулы (1) ения идил де Кт имеет указанное значение,(онденснруют с соедш.еннем общей форм пы (111) Зг(Т) п 1 те значения;статок реакционноспоного эфира,де инертного раствори- связывающего кислоту меет указаннкислотныйсобного слос ведут в срприсутствии гд де Кт - вод1 т,г - водалкпа,ии алкил;лор, бром, низ или алкилтиогино, р-аминопа или остато род илирод, фтол-, алкоциано-,вторметиСОКзшая алки оце шая руп ( х теляагент ксиа.качествеблятьодызший)монок м-аъ лгру упот водо ди (н "гих Мде ттз - нили их соле 30 1Изобретение относится новых гетероциклических могут найти применение промышленности,Использование извести вания привело к получе мещенный - 4- окси-пип нона, обладающего его в активностью.Предлагается сп (1-замещенный-от панона обшей фора е инертного растворителя можнонапример, ароматические угле (бензол, толуол илн кснлол) алкилампды низтпнх алифатиче рбоновых кислот (днметилформамид) или хлорированные алифатические углеводороды (хлороформ или тетрахлорметан).Как связывающие кислоту средства можноиспользовать, например, карбонаты щелочного металла (карбонаты калия или натрия),третичные амины (триэтиламин или пиридин)или избыток соединений формулы (11), В соединениях формулы (111), где Х обозначает,например, кислоты, например алкилсульфонилокси- или арилсульфонилокси-остаток,предпочтителен бром, С целью ускорения реакции можно нагревать реакционную смесьи/или перемешивать ее. Предпочтительнее проводить реакцию при 30 - 100 С и перемешивании,Пр им ер 1. Дигидро-(4-гидрокси-фенэтил-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.К суспензии 18,5 г дигидро-(4-гидроксипиперидил)-2(ЗН)-фуранона и 15,3 г карбоната калия в 50 мл диметилформамида капаютпри перемешивании раствор 18,5 г фенэтилбромида в 10 мл диметилформамида при 50"С,Реакционную смесь перемешивают в течение3 час при 50 С, после остывания наливают еев 400 мл воды, экстрагируют хлороформом,промывают экстракты хлороформа водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Из кристаллического остатка получают после двукратной перекристаллизации изацетона названное в заголовке соединение ст. пл. 106 в 1 С. Точка плавления гидрохлорида (из этанола) 206 в 2 С, Аналогичнопримеру 1 можно получать также следующиесоединения формулы (1):3-(1-и-хлорфенэтил-гидрокси-пиперидил)дигидро(ЗН) -фуранон с т, пл. 113 - 114 С;3- (1-и-бромфенэтил-гидрокси-пиперидил)дигидро(ЗН)-фуранон с т. пл, 115 - 117 С;дигидро - 3 - (4-гидрокси-пиперидил-и-толилэтил) -2(ЗН) -фуранон с т. пл. 106 - 107"С;дигидро- (4-гидрокси-и-метоксифенэтилпиперидил) -2 (ЗН) -фуранон с т. пл. 117 - 119 С.П р и м е р 6. 3- (1-о-хлорфенэтил-гидрокси 4-пиперидил) -дигидро(ЗН) -фуранон.К суспензии 18,5 г дигидро-(4-гидроксипиперидил)-2(ЗН)-фуранона и 16,5 г карбоната калия в 100 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 21,9 г о-хлорфенэтилбромида в 50 мл диметилформамида, перемешивая в течение 90 мин при 60 С. Затем даютреакционной смеси реагировать еще в течение 90 мин при той же температуре, и послеэтого наливают ее в 800 мл 5/о-ного растворакарбоната калия, к которому прибавлено 200 гльда. Экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат экстракты над сульфатом магнияи выпаривают растворитель при пониженномдавлении. Перекристаллизовывают оставшийся медленно кристаллизующийся остаток избензола - петролейного эфира. Т, пл.92 - 94 С.Аналогично примеру 6 можно получать также следующие соединения формулы (1):3-(1-м-хлорфенэтил-гидрокси-пиперидил)дигидро(ЗН)-фуранон с т. пл. 76 - 78 С; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3- (1-и-аминофенэтил - 4 - гидрокси-пиперидил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т, пл.145 в 1 С.П р и м е р 9. Дигидро- (4-гидрокси-о-метоксифенэтил-пиперидил) -2 (ЗН) -фуранон.К суспензии 16,5 г дигидро-(4-гидроксипиперидил) -2(ЗН) -фуранона и 14,8 г карбоната калия в 165 мл диметилформамида прибавляют по каплям раствор 19,1 г о-метоксифенэтилбромида в 50 мл диметилформамида, перемешивая при 60 С. Дают реакционной смеси реагировать еще в течение 3 час при 60 Си затем наливают ее в 500 мл 5%-ного раствора карбоната калия, который содержит примерно 500 г льда. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат экстракты над сульфатом магния и при пониженном давлении выпариваютрастворитель. С целью удаления оставшегосяеще диметилформамида сушат остаток в течение 1 час при 80 С при разрежении водоструйным насосом и перекристаллизовываютостаток два раза из бензола. Т. пл, 98 - 99 С.Аналогично примеру 9 можно получать также следующие соединения формулы (1):дигидро- (4-гидрокси-м-метоксифенэтилпиперидил) - 2 (ЗН) - фуранон с т. пл.98,5 - 99,5 С,дигидро - 3 - (4-гидрокси-пиперидил-о-толил-этил) -2(ЗН) -фуранон с т. пл.,гидробромида 193 - 194 С;дигидро-(4-гидрокси - 4- пиперидил-м-толил-этил) -2(ЗН) -фуранон с т. пл. 103 - 104"С;3- (1-и-фторфенэтил - 4 - гидрокси-пиперидил) -дигидро(ЗН) -фуранон с т. пл. 92 - 93 С;3-(1-м-фторфенэтил-гидрокси - 4 - пиперидил) -дигидро(ЗН) -фуранон с т. пл. гидрохлорида 205 - 206 С;3-(1 - о - фторфенэтил-гидрокси-пиперидил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т, пл.123 в 1 С;3- (1-м-трифторметилфенэтил - 4 - гидроксипиперидил) -дигидро(ЗН) -фуранон с т. пл.гидрохлорида 165 - 167 С;3-(1-о-трифторметилфенэтил - 4 - гидроксипиперидил) -дигидро(ЗН) -фуранон с т, пл.гидрохлорида 215 в 2 С;3-(1 - о - цианофенэтил-гидрокси-пиперидил)-дигидро(ЗН)-фуранон с т. пл. гидрохлорида 207,5 - 208,5 С (с разложением);дигидро- (4-гидрокси-фенэтил-пиперидил) - 5 - метил - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.129 в 1 С;3-(1-и-ацетамидофенэтил-гидрокси-пиперидил) - дигидро - 2(ЗН) - фуранон с т. пл.193 в 1 С,П р и м е р 21. Гидрохлорид дигидро-(4 гидрокси-пиперидил) - 5- метил(ЗН) -фуранона,А, Гидрохлорид 3- (1-бензил-тидрокси-пиперидил) -5-метил-дигидро(ЗН) -фуранона,К суспензии амида лития в жидком аммиаке (изготовленной из 5,6 г лития в 1000 млжидкого аммиака) прибавляют по каплямсмесь 37,8 г 1-бензил-пиперидона и 70 г у-валеролактона. Реакционной смеси дают реаги383289 15 го ЗаХ СНг СНгГЯЯ 30 НО Зв- СНг - СНг Составитель С. Дашкевич актор Н. Джарагетти Техред Л. Богданова Корректор Н. Аукаказ 2337/9 Изд.521 ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и отк Москва, Ж, РаушскаяПодписноеинистров СССР Тираж 523 тий прп Совет аб д. 475 ипография, пр, Сапунова ровать еще в течение 3 час при 30 С, после чего осторожно прибавляют 64 г хлорида аммония. Одновременно, придавая по каплям толуол, выпаривают аммиак, и затем реакционную смесь в течение одной ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем разлагаюг ее 200 мл воды, отделяют органическую фазу и дополнительно экстрагируют еще два раза толуолом. К остатку, оставшемуся после выпаривания растворителя, придают в этаноле рассчитанное количество этанольной соляной кислоты, после чего выкристаллизовывается гидрохлорид 3-(1-бензил-гидрокси-пиперидил)-5-метил-дигидро(ЗН)-фуранона с т. пл, 209 в 2 С.Б, Гидрохлорид дигидро-(4 нгидрокси-пиперидил)-5-метил(ЗН)-фуранона.Раствор 33,7 г гидрохлорида 3-(1-бензил- гидрокси - 4 - пиперидил) - 5-метил - дигидро(ЗН)-фуранона и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют при 60 С в присутствии 7,5 г палладинированного угля сначала в течение 13 час при 10 ати, а затем в течение 60 час при 30 ати. Отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл.198 в 2 С. Предмет изобретен и яСпособ получения дигидро- (1-замещенный 4-окси-пиперидил) -2(ЗН) - фуранона общейформулы (1) где К 1 - водород или низшая алкилгруппа;К 2 - водород, фтор, хлор, бром, низшаяалкил-, алкокси- или алкилтиогруппа, циано-, м-амино, р-амино- или5трифторметилгруппа или остаток -1 НСОКгде Кз - низшая алкилгруппа,отличающаяся тем, что соединения формулы (11)1 О где К 1 имеет указанное значение,конденсируют с соединением общей формулы (111)25 где К, имеет указанное значение;Х - кислотный остаток реакционноспособного сложного эфира,в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту агента с последующим выделением целевого продукта известными способами.