Способ получения n-глицин-№-

34968 Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАГЕНт У Зависимый от патента У явлеио 15.7111.1969 (ЛЪ 359152/23-4) М, Кл. С 07 с 109 О Приоритет 16 Х 111.1968, М 12402/68 Швейцария Ко;онтет ло делам аобретеиий и открытий ври Совете Министров СССР7.298.61.88,8) Опубликован 5 111.1972. Бюллетень 7 ата опубликования описания ф ЕСОтгт;-.т 1,т фщис те; ИностранцыДжузеппе Бартолини(Швейцария)ИностраннаяГоффманн вторызобретения Заявите фирма- Ля Рош АГ ейцария) ЛУЧЕНИЯ Я-ГЛИЦИН-ЬР-(2,3,4-ТРИОКСИБЕНЗИЛ)-ГИДРАЗИДА СПО олучения М-глиз) гилразида пуя общей фор 5 где К - водород и бензилгруппа;К, - аминометил, карбобензоксиаминометил, бензиламинометил, бензопидриламинометил, азидометил,нитрометил, формиламинометил итриэтиламинометил,с последующизт переводохт пслученногопродукта в соль известными приемами илипутем гидрирования соединения вышеуказанной формулы, где К - бензил и К, имеет вышеуказанные значения или формиламинометил, третиламинометил, в среде алифатического спирта в присутствии минеральной кислоты и катализатора гидрирования, например палладия на угле, с последующим выделениехт целевого продукта известными приемами,Целевой продукт, получаемнования, можно перевести в сохлортидрат, сульфат, ацетат, о ый в виде осль, например в ,ксалат и т. д,1Предлагается способин-Ю-(2, 3, 4-триоксибензием гидрирования соединенмулы взаимодействием с неорганическай или органической кислотой. Соли из-за их большей устойчивости более предпочтительны, чем основания.Предпочтительный варвтант предлагаемого способа состоит в том, что соль Х-глицин-Х- (2, 3, 4-триоксибензилилен) - гидра- зила, желательно хлортидрат, каталитичесвои п 1 лрируют, лучше при использовании в каче 1 с стве катализатора палладия на угле. Приэтом непосредственно получают соответствующую соль Х-глицин-К-,2, 3, 4-триоксибензил)-гидразида.Этот,де продукт получают и при катали тическом гидрировании соли Х-глицин-Х- (2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) - ,птдразина в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. При этом сначала происхо.лит гилролиз бензилоксигрупп, а затем п 1 дрирование бензилиленгруппы.Исходные пролукты можно получить реакцией взаимолействия соответственно заме- щенного лицингилразида с соответственно замещенным бензальлеп 1 лом.,Полученное по преллагаемому способу соединение и его соли с минеральными кислотами обладают фармакологическими свойствами.При мер 1. 24 г хлоргндрата 1 М-глицвнХ-(2, 3, 4-трисксибензплиден)-гидразида суза спендируют в 300 м,г воды и гилрируют в3присутствии палладин на угле. При довольно быстром поглощении 2,5 л водорода все растворяется. Затем отсасывают на путче катализатор, доводят раствор перегонкой при по,. ниженном давлении до 40 - 50 мл и разбавляют 200 мл абсолютното этанола; при этом происходит кристаллизация. Реакционную масеу выдерживают в холодильнике в течение начн, после чего осадок отсасывают на нутчфильтре и промывают этаиолом, простым эфиром и петролейным эфиром. Сырой продукт растворяют в 40 мл воды (в крайнем случае с температу 1 рой 40 - 50 С) и перекри сталлизовывают, добавляя 120 мл метанола. Полу ченный таким обр азом хлоргидр ат И-,глицин-Х-(2, 3, 4-триоксибензил) -гидразида представляет собой белые, растворимые в воде с нейтральной реакцией кристаллы, т. пл. 179 -82 С.Применяемый исходный хлоргидрат У-глнцин-К (2, 3, 4-триоксибензилиден) -гидразида можно, получить следующим обравом.15,4 г 2, 3, 4-триоксибензальдегида растворяют в 200 мл кипящей воды и одяоЙ порцией, прибавляют 12,6 г моыохлоргидрата глицинпидразида, Через несколько мигнут жидкость мутнеет и быстро затвердевает; реа 1 кционную массу охлаждают в ледяной воде и отсасывают на нутяфильтре. Осадочек промывают небольшим количеством воды и большим количеством ацетона. Полученный хларгидрат К-глицин-У (2, 3, 4-триоксИбензилиден)-гидравнда представляет собой белые или слабо.желтоватые кристаллы, т. пл, ЗОЗ - 305 С (с разл.)П р и м е р 2. 31,5 г Х-карбобензоксиглицин-ЬР-(2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) -гидразида оуспендируют в 300 лил метанола и 5 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладия на угле. После поглощения вьнчисленного колнчества водорода прибавляют 6,1 мл бензичхлорида и гидрируют дальше до нового прекращения поглощения водорода. Затем отсасывают катализатор на нутчфильтре и испаряют ра.створ в вакууме до образования кристаллической массы. Полученный, продукт идентичен с соединением, полученным в примере.Применяемый исходный 1 Ч-карбобенвоксиглицин-ЬР-(2, 3, 4-трибензилоксибензилидея)- гидразида можно получить следующим образом,.22,3 г карбобензоксиглицингидразида и 42,4 г 2, 3, 4-трибензилоксибензальдегида растворяют отдельно в 300 мл кипящего абсо,- лютного этанола, затем оба раствора объединяют и кипятят 1 час, После охлаждевия в ледяной воде отсасывают осадок на нутн. фильтре и промывают спиртом и простым эфиром. Полученный Х-карбобензоксиглицин-ЬР- (2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) -гидр азид плавится при 140 - 142 С.П р и м е р 3, Гидрированием И-карбобензоксиглиция-ЬР-(2, 3, 4-триоксибензилиден) гидраавда в приоутствии катализатара - палла 4дия на угле - в смеси метанола, воды .и ледяной уксусной, кислоты, добавлением вычисленного количества бензилхлорида, даль.нейшим гидрированнем и выделением анало гично примеру 2 получают соединение, иден.тичное с продуктом, полученным в примере 2.Применяемый исходный К-карбобензоксиглицин-Х- (2, 3, 4-,триакаибенэилиден) -гидразпд можно приготовить следующим обрао зом,.22,3 г карбобензоксиглнцпнгидразпда растворяют в 300 мл кипящего, абсолютного этаиола и прибавляют 15,4 г 2,3,4-трпокспбензальдегида. После короткого кипячения 5 смесь охлаждают в ледяной воде и отсасывают на нутче. Полученный таким образом Х-карбобензоксиглицин-ЬР-(2, 3, 4-триоксибензнлиден) -гидразид плавится при 211 21,2 С.,П р и м е р 4. Х-нитроацетил-Х-(2, 3, 4-трпбензилоксибензилиден) -гидразид растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии палладия аналогично примеру 2, причем вначале образуется Х-глицин-У- (2, 3, 4-триоксибензнлиден) -гидразид, который затем дает Х-глицин-,У-(2,3,4-триоксибензил) -гндразид; хлорпидрат последнего соответствует продукту, полученному по примеру 1.Применяемый исходный М-нитроацетилИ-.(2, 3,4-трибензилоксибензилиден) - гидразпд можно получить следующим образом.28 г И-,бром,ацетил-ЬР- (2, 3, 4-трибензило,- ксибензилиден) -гидр азида, перемешивают при комнатной температ 1 уре в 200 мл диметилфор. з 5 мамида и в смесь порциями внооят 7,7 г ннт.рита серебра. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, после чего вновь перемешивают, отфильтровывают осажденный бромид серебра и упаривают при понижен ном давлении примерно до 50 лил. Затемразбавляют хлороформом и промывают в делительной вороненке 4 - 5 раз водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель при поннженном давленив МНитроацетил И- (2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) - гидразид остается в виде желтого вязкого масла,Мчбромацетил-ЬР- (2, 3, 4-трабензилоксибензилиден) чгидразид можно получить следуощим облазом.50 11 г 2, 3, 4-трибензилоксибензальдегидарастворяют в 200 мл кипящего абсолютного этанола и прдбавляют свежеприготовленную смесь Б,б г хлоргидрата бромацетилгидразида (т.,пл. 180 - ,181 Сполученного взаимо действием бромуксусной кислоты с И-окси.сукцинимндом в присутствиями К, И-дицикло гексилкарбодиимида, реакцией полученного при этом сложного, эфира бромацетил-Х-оксис 1 укцинимида с карбобензоксигидразином в 60 сложном уксусном эфире при 0 - 5 С и обра.боткой бромацетилкарбобензоксигидразида ледяной уксусной кислотой (бромистым водородом), 3,9 мл триэтиламина и 15 мл воды.Реапщия протекает очень быстро и через 6 Б 2 - 3 мин содержимое колбы затвердевает, 3491685Реакционную массу оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают этанолом и эфиром. По,тученный при этом Мг-,бромацетил-У- (2, 3, 4-трибензилоксггбензилиден) -гидразид образуст белые, труднорастворихгые кристаллы, которые плавятся при 175 - 176 С.11 р ц м е р 5. М-азидоацетггл-Х-(2, 3, 4-трцбензилоксибензилцден).гидразид гцдрируют аналогично примеру 2, причем через Х-гли. ггин-М-(2, 3, 4-триоксибензилиден) - гидразид получают Х-глицин-ЬР-(2, 3, 4-триоксибензцл)-гидразид, хлоргидрат которого соответ. ствует,продукту, полученному в примере 1.Прюгеняемый исходный М-азидоацетггл- К-(2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) -гидра. зцд можно получить следующим образом.К 28 г Х-бромацетил-У-(2, 3, 4-триоен зцлоксибензилиден)-гидразида прибавляют в 200 м,г дцметцлформамцда при перемешива. цци порциями 3,3 г азида натрия. После выделения известными приемамп получают Х-азидоацетил-производное в виде масла.П р и м е р 6. 15 г Х-тритилглицин-Х-(2, 3, 4-триоксибензилагдан) -гидразида суспендцругот в 400 мл метанола и г 11 дриругот в присутствии палладия на угле. После поглоще ния 1 моль водорода отфильтровывают ка тализатор и к фцльтрату прибавляют 15 м,г ледяной уксусной кислоты. Затем нагревают примерно 10 - 15 агин на паровой ванне и после этого, охлаждают в ледяной воде. Осажденный трцфенилкарбинол отсасывают на путче, а фильтрат доводят до рН 2 - 3 добавлением спиртовой соляной кислоты. Далее испаряют прц пониженном давлении до 100 м.г, удаляют осажденный дополнительно трифенцлкарбцнол фильтрованием и продолкают испарение до тех пор, пока не начинает кристаллизоваться конечный продукт. Этот продукт идентичен с соединением, полученггым в,прцмере 1.Применяемый исходный К-тритилглицин Х- (2, 3, 4-триокскбензилиден) -гидразид можно получить следующим образом.Смесь б,б г трггтилглицинтидразида и 3,1 г 2, 3, 4-триоксибензальдегида кипятят 2 - 3 час в 100 мл спирта В течение ночи в холодильнике из реакционной массы выкристаллизо вывается М-тритилглицин-У- (2, 3, 4-триоксибензилиден)-гидразид, т. пл. 148 в 1 С,П р и м е р 7, Х-формилглицин-ЬР-(2, 3, 4- триоксибензилиден) -гидр азид (полученный взаимодействием 5,1 г формилглицингидразида с 6,3 г 2, 3, 4-триоксибензальдегггда), сус. пендированный в 200 мл метанола, гидрцруют в присутствии катализатора - палладия на угле, После поглощения 1 моль водорода об разуется раствор. Затем катализатор отфиль 35 40 4; 50 5510 15 20 25 Зо 6тровывают, а прозрачный фцсгьтрат доводят до рН 1 - 2 соляной кислотой и метиловом спирте. Далее реакционную массу выдерживают в течение 2 - 3 суток при комнатной темнературе; прц этом проггсходцт отщепленце формилгруппы. После этого отгоняют растворцтель прц пониженном давлении до начала кристаллизации и оставляют продуктПол чают соединенгге, идентичное с продуктом, полученным в примере 1.П р ц м е р 8, Смесь 6,25 г глпцингцдразида и 41,4 г 2, 3, 4-трцбензплоксцбензальдепгда кипятят в 500 мл спирта 3 - 4 час. Осаждающаяся после застывания вязкая масса затвердевает в течение 2 - 3 суток, Реакционную смесь отсасывают на нутчфцльтре ц промывают спиртом ц эфиром. Полученный таким образом Х-глицин-К-(2, 3, 4-трпбензцлоксибензцлцден) -гидразцд плавится прц 110 - 115 С (с разл,).10 г вышеуказанного продукта суспендиругот в 300 м.г метанола и пгдрируют в присутствии палладця на угле до окончания поглощения водорода; прц этом продукт полностью растворяется, Затем отфильтровывают катализатор, доводят спиртовой соляной кислотой (р 1-1 2,5 - 3) до слабокислой реакции и отгоняют растворцтель при пониженнам дав. ленни до начала кристаллизации, Полученный продукт идентичен с продуктом, .полуценным в примере 1. Предмет изобретения Способ получения М-глиццн-М- (2, 3, 4-трцокспбензпл)-пгдразида или его соли, отличагогггийся тем, что соединение общей формулы ВОСН=И - ЗН- СО-К, ЕО 0 В где К - водород и бензилгруппа; К, - аминометил, карбобензоксиаминометил, бензиламинометил, бензогцдриламинометил, азидометил, нитрометил, формилахгинометил итриэтиламинометил, подвергают гидрированию, причем в случае првменения исходного сое динения, где К - бензил, гидрирование проводят в условиях гидрогейолиза и в получен,ном таким образом соединении, где Кг имеет вышеуказанные значения, кроме аминометила, остаток Кг пеРеводЯт гидРолизом в аминометильную группу с последующим выделением полученного соединения в взде основания или его соли известным способом.