Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5 метоксииндолил-

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союа Советвенх Социалистнчесннх РеспубливЗависимый от патентаМ. Кл. С 07 д 27/56 Заявлено 01.Х 1,1969 ( 1382423(23-4) риоритет овлтет по йелав изобретений н открытипри Совете МинистровСССР ДК 547,757,07(088.8) убликовано 14,Ч 1.1972, Бюллетень1 та опубликования описания 13 Ч 11.1972 вторызобретения Ино айнц Казебаум, Курт(Германская Демок Иностр анно Лист, Хемиш анская Демоккен ПОСОБ ПОЛУЧЕНИ МЕТОКСИИНДОИзобретение хлорбензоил)-2 уксусной кисл ства, обладаю но стью,Известно, ч гидразоны при образуют 1-ац использована взаимодействи ксифенилгидра гидразона общ виде чища где й 1=г 1 и Вс левулиновойной кислоты,При испольгде К 1=Н иние большогодля предотврмого гидразонгидр азон - карсоответствуюлоты, В этом относится к получению 1-(а- -метил-метоксииндолил - (3)- оты или индометазина - веще- щего биологической актив то К-ацилированные фенил индольном синтезе по Фишеру илиндолы. Эта реакция была для получения индометазина ем К-(а-хлорбензоил)-а-мето зина или соответствующего ей формулы 2=СН, или Й 1=Н и Я 2-фенил, кислотой в присутствии солязовании гидразина формулы 1, Й=СНз, необходимо применеизбытка левулиновой кислоты щения циклизации используе- а путем смещения равновесия бонил в сторону образования щего гидразона левулиновой кисслучае индометазин выделяегся транцыДирбах и Херма Хилгератическая Республика)предприятиеУнд фармацойтише фаатическая Республика)-ХЛ ОРБЕНЗОИЛ)-2-МЕТИЛ)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ из реакционной смеси в смолистои массы, которую необходимо о ть хроматогр а фи чески и путем.Гидр азон фор мулы 1, где К, = Н и К-фе.5 нил, непосредственно не циклизуется по Фишеру и из него и левулиновой кислоты индометазин еще не удалось получить.С целью упрощения процесса предлагаетсяУ- (а-хлор бензоил) -У- (формил) - а - метокси фенилгидразин нагревать с эквивалентнымколичеством левулиновой кислоты в растворителе, например в уксусной кислоте, в присутствии небольшого избытка НС 1. Основное количество целевого продукта выкристалли зовывается из реакционной смеси почти в чистом виде. Продукт можно дополнительно очистить путем перекристаллизации или пере- осаждения,Использование в качестве исходного про дукта формильного производного а-метоксифенилгидразина дает следующие преимущества.Во-первых, в одинаковых условиях основания Шиффа и гидразоны расщепляются го раздо легче, чем ацилированные амины.Во-вторых, между ацилированным аминоми кетоном не может установиться такое равновесие, которое устанавливается между гидразоном и карбонильным соединением, по скольку амиды карбоновых кислот и альдеги60 65 ды или кетоны обычно не взаимодействуют между собой.В-третьих, присутствие незначительных количеств воды, содержащихся в продажной уксусной кислоте, катализирует реакцию и способствует гидр олизу ацилированного амина. П р и м ер, К 100 г измельченного в тонкий порошок и высушенного при 90 - 100 С технического сульфоната и-метоксифенилгидразина после перемешивания с 400 мл кипящего метилового спирта добавляют 100 мл концентрированной солянои кислоты. Образующуюся светло-серую массу после ее охлаждения до комнатной температуры быстро отсасывают на большом путч-фильтре и промывают 25 мл метилового спирта. Через 1 час к солянокислой соли и-метоксифенилгидр азин а (135 - 155 г влажного продукта) при 65 - 70 С добавляют смесь 60 лл 85%-ной муравьиной кислоты и горячего раствора формиата натрия, приготовленного из 47 г технической гидроокиси натрия, 29,2 лл воды и 53,5 лл 85% -ной муравьиной кислоты. Температур а реакции должна быть не ниже 55 - 60 С. После этого реакционную смесь нагревают 5 миц при температуре кипения (температура внутри реакционного сосуда 70 - 80 С). К образующейся кашеобразной смеси прибавляют 120 мл горячей воды и вновь при перемешивании нагревают до температуры кипения, При этом основное количество формильного производного переходит в раствор. Реакционную массу медленно охлаждают до 15 С, выделившийся через 3 - 4 час продукт отсасывают, промывают два раза примерно 12 мл воды, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу при 70 С, Получают 45 - 49 г коричневатых правильных кристаллов У-формил-пметоксифенилгидразина, т. пл. 158 - 160 С. Из воды или метилового спирта выкристаллизовываются пластинчатые кристаллы с т. пл.162 в 1 С.Вычислено, %: С 57,8; Н 6,03; Х 16,87.СзН 1 оЫгОг (152,18),Найдено, %: С 57,8; Н 6,47; Х 16,73. К суспензии 40 г У-формил-и-метоксифенилгидразина, т, пл. 158 - 160 С, в 124 мл сухого бензола и 19,04 г пиридина при перемешивании в температуре 50 - 60 С прибавляют по каплям 41,4 г п-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения, охлаждают и разбавляют 124 мл воды. Через несколько минут смесь затвердевает. Продукт отсасывают без прессования и промывают водой. Получают 7 г воздушносухого, но еще содержащего некоторое количество бензола продукта, который можно перекристаллизовать только из бензола (игольчатые кристаллы, т, пл, 92 С, при 85 С спекаются, при 150 С наблюдается вспенивание с частичным затвердеванием, при 115 в 1 С происходит четкое плавление), Из содержащих бензол кристаллов удалить растворитель можнолишь с большим трудом.Вычислено, %: С 59,3; Н 4,2; С 1 11,75.С 15 Н 1 зС 1 ИгОЗ (290,73)Найдено, %: С 60,3; Н 4,3; С 1 11,1. Температура плавления солянокислой соли,полученной при обработке продукта концентрированной соляной кислотой или смесью10 толуола или бензола и метанольного растворасоляной кислоты, такая же, как указано в литературе (170 в 1 С). Температура плавления смеси полученного вещества с известнымпродуктом не дает депрессии. После раство 15 рения полученной солянокислой соли в метиловом спирте и обработки .раствора избыточным количеством пиридина или триэтиламина из раствора водой осаждают свободноеоснование, которое пер екристаллизовывают20 из метилового спирта или бензола. Т. пл,133 - 134 С (по литературным данным т. пл.131 - 132 С). Температура плавления смеси сизвестным чистым веществом не дает депрессии. Кристаллы продукта не содержат бен 25 зола,80 г Р-(и-хлорбензоил) -У-(формил) -и-метоксифенилгидразона, кристаллы которого содержат бензол, и раствор 12 г газообразногохлористого водорода в 100 мл уксусной кисЗо лоты нагревают с 34 г левулиновой кислотыпри 80 С. Одновременно с выделением из реакционной смеси хлористого аммония реакционная масса темнеет. После охлаждения в течение ночи отсасывают светлые кристаллы,З 5 промывают их водой и сушат при 90 С. Получают около 60 г неочищенного индометазина,т. пл. 146 в 1 С. Продукт растворяется вразбавленном растворе аммиака, Из филь.трата можно было выделить еще некоторое40 количество индометазина.После пер екристаллизации неочищенногопродукта из значительного количества бензо.ла с активированным углем или после переосаждения из водно-ацетонового раствора45 аммиака или бикарбоната натрия уксуснойкислотой получают чистый индометазин, т. пл.159 в 16, Температура плавления смеси полученного вещества с известным образцоминдометазина не дает депрессии. ИК-спектры50 обоих соединений идентичны, Совпадают также и аналитические данные.Наиболее предпочтителен следующий вариант синтеза. Неочищенный, содержащийводу или бензол, продукт растворяют пример 55 но в 10-кратном количестве бензола (в расчете на сухой вес). С частью растворителя отгоняют воду. При медленном охлаждении из раствора выкристаллизовываются правильные игольчатые кристаллы, которые отфильтровывают и сразу же обрабатывают левулиновой кислотой и раствором хлористого водорода в уксусной кислоте, как указано выше Однократной промывки неочищенного влажного индометазина бензолом перед последующей промывкой водой вполне достаточно,Корректор Е. Михеева Редактор Т. Шарганова Заказ 2032/9 Изд,884 Тираж 406 По;анкинеЦНИИПИ Комитета по делам иэобретеиий и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Кроме того) можно предварительно очистить неочищенный индометазин посредством однократной перекристаллизации из водного ацетона с добавкой 0,05 - 0,10 моль триэтиламина на 1 моль индометазина,Предмет изобретенияСпособ получения 1-(и-хлорбензоил)-2-метил-метоксииндолил-(3) - уксусной кислоты методом индольного синтеза с применением левулиновой кислоты и выделением целевого продукта известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, леву линовую кислоту вводят во взаимодействие сИ-(и-хлорбензоил) -У- (формил) -а - метоксифенилгидразином в эквивалентных количествах в среде растворителя, например уксусной кислоты.