Способ получения жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворителя

(505 А 61 К 31/4 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВ ТЕЛЬСТВУ Ж- Х- л С-ЮСОВ И) 5,0 г или их аналоги общ в количестве 0,5формулыВ, -- 1 н с(янсоон,),Изобретение от ринарии, а именно лекарственных фор группы бензимидазо их аналогов общей ф носится к области ветек способам получения м антгельминтиков из лов общей формулыи ормулыкарственныхзолови их мидазола ри нагретве апроли смеси разбавля- бходимокисл яют 14.-Х- о ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЖИДКОЙ ФОРМЫ АНТГЕЛЬМИНТИКА ИЗ ГРУППЫ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВ О РИТЕЛЯ(57) Изобретение относится к области ветеринарии, а именно к способам полученияжидких лекарственных форм антгельминтиков из группы бензимидазолов. Цель изобретения - повышение стабильностираствора. Используют бензимидазолы общей формулыВ В-Х-н щ сзнсООЙ 2)г)з Яз(1)в количестве 2,0 - 16,0 ггде й, й 2- алкил, арил: йз- Н, йСО, йОСО, й;ОСН 2 СО; Х - СО,ЯО, Б, О,амида карбоновой кислоты, которые растворяют при 20- 110 С в 10-80 мл апротонного полярного растворителя с последующим разбавлением полученного раствора 10 - 90 мл полиэтиленгликоля или 0,5 - 4,0 мл одноатомного спирта и/или подкисляют водным или спиртовьм раствором неорганической кислоты с рКа 1, доводя конечный обьем формы до 100 мл, 2 табл. Цель изобретения - повышение стабильности раствора.Приготовление жидких леформ замещенных бензимидааналогов .Навеску замещенного бензиили его аналога(1) растворяют пвании в соответствующем количестонного полярного растворителя иэтих растворителей, охлаждают иют полизтиленгликолем, При неости полученный раствор подводным или спиртовым раствором кислотыс рКа 1,Составы жидкой формы приведены втабл,1 и 2,П р и м е р 1, 0,5 г фенбендазола (а, Я 1 ХРЯ, В 2 Ме, Яз - Н) растворяют пр 20 Св 80 мл К-метилпирролидона и разбавляют, до 100 мл полтиэтиленгликолем.П р и м е р 2, 5 г фенбендазола (а)растворяют при нагревании до 90 С в 71 млдиметилсульфоксида, охлаждают до 20 С,смешивают с 4 мл бензилового спирта иразбавляют 20 мл полиэтиленгликоля,П р и м е р 3, 2 г фебантела (а, Я 1 Х --, Я 2 - Ме, Вз - СОСН 2 ОМе) растворяютв 10 мл диметилацетамида, смешивают с 0,5мл хлорбутанола и разбавляют до 100 млполиэтиленгликолем,П р и м э р 4, 16 г фебантела (а) растворяют при 40 - 50 С в 64 мл диметилацетамида и разбавляют 20 мл полиэтиленгликоля,П р и м е р 5, 3 г мебендазола (б, Я 1 Х -ЯПСО, Я 2 Ме, Вз 1-) растворяют при нагревании до 110 С в смеси 55 мл диметилсульфоксида и 20 мл диметилацетамида,охлаждают и раэмещивают со смесью 2 млбензилового спирта и 20 мл полиэтиленгли коля.П р и м е р 6. 3 г альбендазола ( в, Я 1 Х -РЬБ, В 2 - Ме, Вз - Н) растворяют при нагрезании до 80 - 90 С в 67 мл диметилсульфоксида, охлаждают и разбавляют 20 млполиэтиленгликоля, При длительном стоянии наблюдается выпадение осадка,П р и м е р 7, 3 г альбендазола (в)растворяют при нагревании до 80 - 90 С в 67мл диметилсульфоксида, охлаждают, раз бавляют 20 мл полиэтиленгликоля и подкисляют при перемешивании 10 мл 1н,раствора азотной кислоты, Полученныйраствор устойчив при хранении,П р и м е р 8, 5 г фенбендазола (а)растворяют при нагревании до 100 С в 73мл диметилсульфоксида, охлаждают, разбавляют 10 мл полиэтиленгликоля и подкисляют при перемешивании по каплям 12 мл2 н,соляной кислоты,П р и м е р 9, 5 г фенбендазола (а)растворяют в 80 мл диметилсульфоксида иразбавляют 15 мл 1,5 н.соляной кислотой.П р и м е р 10, 1,5 г флюбендазола (в,Я 1 Х - РЬСО, Я 2 - Ме, Вз - Н) растворяют принагревании до 100 - 110 С в 74 мл диметилсульфоксида, охлаждают, разбавляютсмесью 1,5 мл бензилового спирта и 20 млполиэтиленгликоля и обрабатывают по каплям 3 мл 2 н,азотной кислоты. Получаютстойкий прозрачный раствор,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 11, Антгельминтная активность раствора фенбендазола при гельминтозах овец,Определение антгельминтной активности раствора фенбендазола проводят на овцах романовской породы в возрасте 2,5 - 3 лет, спонтанно инвазированных фасциолами, диктикаулами и желудочно-кишечными стронгилятами, Животных отбирают по клиническим признакам и данным гельминтоляровоскопий (метод Фюллерборна и Бермана) и делят по принципу аналогов на две группы; опытную и контрольную, по 5 овец в каждой группе,Опытным животным вводят 3;-ный раствор фенбендазола из расчета 1 мл на 10 кг массы тела внутримышечно однократно с внутренней стороны бедра,Через 2 1 день после введения препарата производят убой опытных животных с полным гельминтологическим вскрытием печени, легких и желудочно-кишечного тракта,Лнтенсэффективность 3 -ного раствора фенбендазола составляет при фасциолезе 80 , диктиокаулезе 92,8 , эзофагостомозе 20,8 , трихоцефалезе 100 ,Количество гельминтов на одно животное контрольной группы, найденное при вскрытии: фасциол 52, диктикаул 42, азофагостом 96, трихоцефал 12,П р и м е р 12, Антгельминтная активность раствора смеси фенбендазола и аналога дисалана (пикасол А) при гельминтозах овец,Опыт проводят по примеру 11, Опытным животным вводят раствор смеси фенбендазола (3 и пикасола А (2,5 ) из расчета 1 мл на 10 кг массы тела однократно внутримышечно с внутренней стороны бедра.Через 21 день после введения препарата производят убой опытных животных, Инте нсэффсктивность раствора смеси фенбендазола (ЗЯ и пикасола А (2,5 ) составляет при фасциолезе 99,2, диктиокаулезе 98,5, эзофагостомозе 48,9, трихоцефалезе 100 .Как видно из приведенных материалов, использование жидких лекарственных форм замещенных бензимидазолови их аналоговпутем внутримышечного введения имеет определенные преимущества по сравнению с известными способами, основанными на пероральном введении в виде суспензии или даче с кормом.Формула изобретения Способ получения жидкой формы антгельминтика из группы бензимидазолов с использованием органического растворите1653780 Таблица 1 В Состав лекарии ствеииоя Формы Номер раствора 8 9 1 О 4 5Беизииилазол копичествс г Ф Ф Фб0,04 0,04 0,048 Ибо,озз Ало,оз АлО,ОЗ Ало,оз Ало,оз Ибо,оз ИоО,О 33 ФбО,О 4 2 АНР, хопичество, ил ПС, 0,5 ДСДЛ,О 22 0,64 дс дл дс 0,30 0,65 0,65 дс0,66 дс0,82 ДА0,87 С0,69 дс0,72 дс0,8 г 0,23 О 15 0,20 О,9 0,30 0,30 0,20 0,19 0,21 3 ПЗГ ил 4 Кислота 0,24 2 и. НСО,О 35 1,5 и.О, (З 2 и. 1 КПО, 067(и, НН 030,14 1 и. ПНО 3О, (О количество,мп 5 Аитисептик, количество, ип ХБ - БСО 01 . О 017 ХБ БСо,ог БСО,О( 2,5 2,5 3,0 1 О 8,0 80 4,8 з,з з,о з,з 6 АД В г П р и м е ч а и и е, Злесь и в табл. 2: Ал - альбеилазол Д - аналог лисалаиа, Иб - иебеилаззлФ - Фебаител, Фб - Феибеилазол Фп - Фпубенлазол.лпР - апротоииыи попяриыз растворителе с-лиетипсупьФзксип: Дл - лиметилацетаинл),ПЭГ - попиэтпеигликоль. БС - беизиповый спирт ХБ - хлорбутаиоп. 35 Та блица 2 ьР Состав лекарственных формы -12 Номер раствора 14 15 1 б 1 Бензимидазол, количество, г Фб 0,04,4,0 6 АДВз 7 4,5 ля, отл и ч а ю щи й с ятем, что, с целью повышения стабильности раствора, в качестве антгельминтика используют бенэимидазолы общей формулы 15С(йСООВВз(ГПгде В 1, В 2 - алкил, арил; Вз - Н, ВСО, В 10 СО, ВОСНгСО; 7(, - СО, ЯО, Я, О амида карбоновой киСлоты, которые растворяют при 20 - 110 С в 10 - 80 мл апротонного полярного растворителя с последующим разбавлением полученного раствора 10-90 мл полиэтиленгликоля или 0,5-4,0 мл одно- атомного спирта и/или подкисляют водным или спиртовым раствором неорганической кислоты срКа-. 1, доводя конечный обьем формы до 100 мл,