Гидрохлорид 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио-1, 2, 4-триазино 5, 6-bиндола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом

) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ к авторскому свидетельству 22) 04.08,8 рон- В,Ф.,07 О 1972, 9866, ик.), ства,НО ПЕ Окли- гидроомитет Российской Федерации о патентам и товарным знакам(54) ГИДРОХЛОРИД 5-(2-МОРФОЛИНТИЛ) -З-ПРОПИЛТИО,2,4-ТРИАЗ5,6-В ИНДОЛА, ЗАЩИЩАЮЩИЙЧЕНЬ ОТ ОТРАВЛЕНИЯ ЧЕТЫРЕХ ХРИСТЫМ УГЛЕРОДОМ(19) БС (и) 1626646 хлориду 5-(2-морфолиноэтил)-3-пропилтио,2,4-триазино 5,6-Ъ индола, защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом. Цель - выявление соединений, обладающих указанной активностью. Соответствующее соединение, не замещенное в положении 5, переводят в его Ха-соль, которую обрабатывают гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида, нейтрализуют бромистоводородную кислоту гидридом натрия и полученный продукт в виде свободного основания переводят в целевой гидрохлорид обработкой газообразным НС 1. Брутто ф-ла СНМ,ОБфНС 1, ЛД= 560.60 мг/кг. 1 табл.Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к гидрохлориду 5-(2-морфолиноэтил)-З-пропилтио,2,4-триазино 5,6-Ь индо ла формулы 1 -СН -СН -СН НС 12 2 3 СН -СН -Иг г/ защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений парами четыреххлористого углерода.Цель изобретения - создание нового соединения ряда 1,2,4-триазино 5,6-Ъиндола, обладающего новым видом биологического действия в этом ряду соединений, а также создание новых средств, более эффективно защищающих печень от отравления четырех- хлористым углеродом.П р и м е р. Смешивают 4 г (16,37 ммоль) З-пропилтио,2,4-триазино 5,6- Ь индола с раствором этилата натрия, полученным растворением 0,42 г (18,25 мг-атом) натрия в б мл безводного спирта, и выпаривают под вакуумом досуха. 3 г полученной натриевой соли 3-пропилтио,2,4-триазино 5,6-Ьиндола растворяют в 8 мл безводного диметилформамида. Гидробромид 2-морфолиноэтилбромида (3,35 г, 13,52 ммоль) смешивают с 8 мл безводного диметилформамида и нейтрализуют бромистоводородную кислоту постепенным добавлением гидрида натрия (0,357 г, 14,87 ммоль). Оба полученных раствора смешивают и нагревают при 120 С 2 ч, реакционную массу после охлаждения выливают в 150 мл воды, Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2 х 10 мл) и сушат в вакууме. Получают основание целевого соединения, выход 3,31 г (82,1%), желтовато-розовый кристаллический порошок.Основание смешивают с 30 мл безводного изопропилового спирта и при перемешивании пропускают ток безводного газообразного хлористого водорода. Вещество сначала переходит в раствор, затем вновь образуется желтый осадок. Его отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом (2 х 5 мл) и сушат при 110 С. Получают соединение 1, выход 3,54 г (91% по отношению к основанию), т.пл. 215 С. Его очищают перекристаллизацией сначала из смеси изопропилового спирта с водой (20;1) с выходом 69 или из н-пропилового спирта с выходом 51,6, Вторую перекристачлизацию проводят из спирта (5,82 мл/г) и получают с выходом 79,4% светло-желтые кристаллы, т.пл. 223 С.Вещество однородно по данным ТХС, Адсорбент - силуфол 11 Ч, элюент бензол, насыщенный водным аммиаком, спирт, 9:1, В., 0,58.Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, потенциометрическим титрованием щелочью в 70-ном водном спирте и УФ-спектром.Найдено,: С 54,69, 54,44; Н 6,41, 6,21; С 1 8,91, 8,97; М 17,70, 18,05; Б 8,31, 8,18. Мол.м. 395,6.С дНд Х 50 БНС 1.Вычислено,: С 54,88; Н 6,14; С 1 9,00; Х 17,78; Б 8,14. Мол.м, 393,9.УФ-спектр в воде, А,нм (1 я е): 203 (4,38), 224 пл (4,14), 270 (4,53), 356 (3,93).Исследование защитного действия предлагаемого соединения формулы 1 (препарат 453) при отравлении четы реххлористым углеродом. Опыты выполнены на крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлорисгый углерод вводили подкожно ежедневно в 50%-ном масляном растворе в течение четырех дней подряд в количестве 0,4 мл/100 г массы. Одновременно с СС 14 вводили предлагаемое соединение в дозе 100 мг/кг внут рибрюшинно. Аналог - рибоксин и оротат калия - вводили в дозах по 100 мг/кг.Учитывали, что клиническая картина отравления СС 1, развивается медленно. Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются только к концу вторых суток и через 4-7 суток приводят к летальному исходу. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия испытуемых соединений препарата 453 и аналогов проводили, исследуя активность специфичной для печени ачаниновой трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. Изменение активности фермента переаминирования в сыворотке крови животных свидетельствует о повреждающем действии СС 14 на клеточные мембраны гепатоцитов, что способствует выходу его в кровь. Полученные результаты приведены в таблице.Полученные данные свидетельствуют о том, что применение как препарата 453, так и аналога (рибоксин + оротат калия) уменьшает уровень аланиновой трансферазы в сыворотке крови, что указывает на1626646 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Изменение активности АЛТ в сыворотке крови на седьмой день эксперимента П р и м е ч а н и е. Отличие от уровня контроля достоверно при Р0,05,Заказ 21 п Подписное ВНИИПИ, Рег. ЛР йе 040720 113834, ГСП, Москва, Раушская наб., 4/5уменьшение степени повреждения мембран гепатоцитов, вызванного СС 14.Однако препарат 453 уменьшает уровень АЛТ в 2,9 раза, в то время как аналог - в 1,2 раза.Таким образом, новое соединение по способности защищать печень от отравления Гидрохлорид 5- (2-морфолиноэтил) -3-пропилтио,2,4-триазино 15, 6-Ьиндола-СН СН -СН НС 1г г з н -сн -и ог г четыреххлористым углеродом превосходит известное средство - смесь рибоксина и оротата калия.Острую токсичность определяли на мышах, препарат вводили внутрибрюшинно, ЛДпрепарата 453 равна 560+60 мг/кг. защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.