Гидрохлорид 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1, 2, 4-триазино-6, 5 bиндола, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом

Изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазиноиндола, конкретно к новому соединению - гидрохлориду 3-(2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино(6,5-Ыи идола формулы 1 СН СН И(С Н ) 2 2 3 7 2НС 1 защищающему печень от отравления четыреххлористым углеродом.Известен рибоксин и оротат калия, защищающие печень от отравления четырех- хлористым углеродом. Известен наиболее активный в этом отношении структурный аналог соединения 1 - гидрохлорид-амино (2-морфолиноэтилтио) -1,2,4-триазино (5,6- Ыиндола (соединение П), Однако соединение 11 недостаточно активно по влиянию на уровень аланиновой трансферазы,Целью изобретения является новое производное триазиноиндола, обладающее более высокой активностью в отношении защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом.П р и м е р. К раствору 5 г (24,75 ммоль) 2,3-дигидро,2,4-триазино 6,5-Ь)индол-тиона в 53 мл 1 н. едкого натра при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют раствор 5,83 г (32,14 ммоль) гидрохлорида 2-дипропиламиноэтилхлорида в 15 мл воды, встряхивают и оставляют на ночь, Осадок отфильтровывают, промывают водой (5 х 10 мл) и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают основание соединения 1 в виде кристаллов оливкового цвета, выход 6,65 г (81,6), Вещество очищают пер екристаллизацией из смеси бензола с гексаном 1:1, 7,74 мл/г, выход при перекристаллизации 5,42 г (81,5). Для превращения в гидрохлорид полученное основание смешивают с 30 мл спирта, нагревают до кипения, прибавляют 1,57 мл концентрированной соляной кислоты и продолжают нагревание 2 мин, После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 80 мл эфира и выдерживают в холодильнике при (-10) С в течение 2 ч. Фильтруют, осадок промывают эфиром (бх 5 мл) и сушат вначале в вакууме над фосфорным ангидридом, а затем при 105 С. Получают новое соединение в виде лимонно-желтых кристаллов, выход 4,2 г (70) т,пл. 240 С (вносят при 230 С и нагревают со скоростью 3 С/мин) .Соединение формулы 1 однородно по данным ТСХ на силуфоле, растворимо в воде. Состав и строение заявляемого соединения подтверждены данными элементного анализа, потенциометрическим титрованием щелочью в 70 водном спирте и УФ-спектром.Найдено, l; С 55,69; Н 6,96; Х 19,05; Б 8,43.С,Н 11,8 НС 1.Вычислено, : С 55,80; Н 6,61; И 19,14; Б 8,76.УФ-спектр в спирте, А,нм (1 я в); 268 (4,51), 297 пл (3,85), 337 (3,91), 409,5 (3,21),Исследование защитного действия соединения 1 при отравлении четыреххлористым углеродомОпыты выполнены на крысах-самцах массой 170 -200 г, Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50-ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл на 100 г массы. Одновременно с СС 1, вводили соединение 1 в дозе 50 мг/кг. Эффект нового соединения 1 сравнивали с действием известных гепатопротекторов - рибоксином и оротатом калия в дозах по 100 мг/кг и с аналогом в дозе 50 мг/кг. Из литературы известно, что клиническая картина отравления СС 14 развивается медленно, Основные симптомы тяжелой интоксикации проявляются к концу 2 сут и через 4-7 сут приводят к летальному исходу, У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия соединения 1 проводили, исследуя активность специфичной для печени аланиновой транс-феразы (АЛТ), билирубина и прирост массы животных. Изменение активности АЛТ и билирубина в сыворотке крови свидетельствует о повреждающем действии СС 1, на клеточные мембраны, о нарушении процесса билирубинообразования, Прирост массы животных свидетельствует о нормализации обменных процессов в организме.Результаты испытаний приведены втаблице,Как видно из таблицы, новое соединение в 2,42 раза уменьшает уровень АЛТ, в 1,5 раза снижает содержание били рубина в сыворотке крови и увеличивает массу животных на уровне интактной группы, По совокупности показателей заявляемое соединение превосходит аналог 11, Его существенное преимущество заключается в большем снижении активности АЛТ в сыворотке крови. Снижение содержания АЛТ в сыворотке крови является главным показателем защитного действия, так как в основе механизма интоксикации четыреххлористым углеродом лежит активация перекисного1829357 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ вменение активности АЛТ, билирубина и прирост массы животн на седьмой день эксперименталичие от уровня контроля достоверно при р0,0 каз 21 одписно ВНИИПИ, Рег. ЛР йв 040720 13834, ГСПМосква, Раушская наб., 4/5окисления липидов), что затем приводит кповышению проницаемости мембран и выхода ферментов в кровь. Гидрохлорид 3- (2-дипропиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино 6,5-Ь 1-индолаясн сн и(с н ) нс 1г г з т г защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.