Способ получения замещенных андроста 1, 4-диен-3, 17-дионов

(57) Изобретение касается стероидныхпроизводных, в частности получения4-галогензамещенных андроста,4-диен-З, 17-дионов - биологически активных стероидов. Цель - создание новыхболее активных веществ указанногокласса. Синтез ведут обработкой 4,5-зпокси-б-метиленандрост-ен-З, 17-диона в среде органического растворителя при 0-40 С гидрогалогенидом,например НС 1, в среде ледянойСНзС(О)ОН. Брутто-ф"ла, т.пл., С:а) С НС 10; 148-150; б) С Н, ВгОнет, в) С Нд РО; нет. Новые вещест- ава оказывают ингибирующее действиеароматазы яичиикои при дозе 30 мг/кг, Янапример для соединения а, оно составляет 577. при токсичности 1.Р800 мг/кг (орально). 1 табл.(71) Фармиталиа Ка Иф 3.Р.Л. л и, На рди и е Бар-, рико Ди 88.8)744120 тании1 К 31/565, 1973. сег КезеагсЬ (Ар, р. 3312. торных усло екти Иэобретени олучения нов ых, а именно 1,4-диен-З,аниз аналогами.ретения - полу ых производных ладающих преиму ическом отноше оединениями по с тр ук тур нымиЦель изовых стероиддростана, ов фармаколо ение но- ряда анществами ии перед обной 0 вес тными О тру р 1 При эпок сив диона ( ислоте Растостор 4,5 ен-З, 17 сусной де Которые метил оге г) ледянои у брабатыва мимо ильного ингибируюароматазу в лабора щего д тви зооб-,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР(56) Патент США Яф 2кл. 260-3442, 1957Патент ВеликобриУ 2100601 А, кл, А 6Вгоду Е.М.С. Сапр 11 сагдоп), ч. 42,е относится к способу ых стероидных проиэводэамещенных андроста-дионов.общей формулы иях, обладают также выс ностью действия в живом сравнению с известными) 35 (1,0 г) в диэтиловом простом эфире (100 мп) обрабатывают трифторидом этерата бора (1,4 мл) в течение 3 ч при 0 С, Затем раствор промывают 57.-ным раствором карбоната натрия, 40 водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в пиридине (20 мл) и при 0 С добавляют 0,4 мл тионил хлорида. Спустя 5 мин добавляют воду и продукт изолируют при помощи простого эфираЭфирные экстракты промывают 211 раствором хлористоводородной кислоты) водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный в результате50 неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан-этилацетат в качестве элюента, в результате чего получают 0,6 г чистого 4-фтор-б-метиленандрос 55 та - 1,4-диен,17-диона.Найдено, 7.; Г 76,30; Н 7,35; Р 5)91С 2 о Н 3 РО 3 1501923 разншм хлористым водородом в течение 30 мин при 40 С. Осадок отделяют. фильтрацией, промывают диэтиловым простым эфиром, сушат и подвергают хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан-этилацетат с тем, чтобы получить в результате 0,8 г чистого 4-хлор-б-метиленандроста - 1,4-диен-З, 17-диона, т.пл. 148-150 Г.10Найдено, 7.: С 72,40; Н 6,91; С 1 10,53.Со 11 г С 10 гВычислено, 7: С 72,61," Н 7,01," С 1 10,7215ЯИР 3 ) долей на миллион: 0,84 (ЗН, синглет), 1, 24 (ЗН, синглет), 5, 13 (1 Н, синглет), 5,43 (1 Н, синглет), 6, 37 (1 Н, дублет), 7) 08 (1 Н, дублет) .МС (м/г): 330.в) Следуя описанной процедуре и исходя из соответствующего 4, 5-эпокси производного и используя соответствующую галоидоводородную кислоту, были 25 получены соединения 4-бром-метиленандроста,4-диен, 17-диона.Найдено, 7.: С 63,90; Н 6,03; Вг 21,15.СмНВгО, 30Вычислено, 7.: С 64,00, Н 6,18, Вг 21,29. Вычислено) 7.: С 76)40) Н 7,37, Р 6,04.П р и м е р 3. Ь-Иетиленандрост- -4-ен-З, 17-дион (5 г) растворяют в 200 мл метанола и охлаждают до О С. Затем добавляют охлажденную льдом 367. НО ) (17 мл) и 27. ИаОН (9 мл), Смесь перемешивают 1 ч, затем выдерживают при 5 С в течение 20 ч и сливают в 1400 мл ледяной воды при энергичном перемешивании, продукт отделяют Фильтрацией, промывают водой и сушат, в результате чего получают 4,2 г (807.) 4,5-эпокси-б-метилендроста, 17-диона Ы /З-эпоксидной смесите)ЯМР о ) долей на миллион; 0,90 (ЗН, синглет); 0,97 (ЗН, синглет 3,52 (1 Н синглет), 4,92 (1 Н, широкий);5,06 (1 Н, широкий)4)5-Эпокси-б-метиленандроста)17- -дион (3 г) и дихлордицианобензохинон (1,7 г) растворяют в 60 мл безводного диоксана и нагревают до температуры дефлегмации в течение 15 чОхлажденный раствор фильтруют через окись алюминия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат, органический слой промывают водой, сушат и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле) используя смесь гексаацетат 10-407 с тем, чтобы получить в результате 1,5 г чистого 4,5-эпокси-б-метиленандрост-ен,17-диона.ЯМР о , долей на миллион: 0,93 (ЗН, синглет); 1, 13 (ЗН, синглет);3)71 (1 Н, дублет), 5,03 (2 Н, мультиплет), 5,86 (1 Н, дублет 6,78 (1 Н, дублет).Ингибирование ароматазы в живом организме - на крысах (дп что),Взрослых самок крысы дважды обрабатывали подкожным способом при помощи 100 м.е. гонадотропного гормона сыворотки беременных лошадей (ГСБЛ) с интервалом в 4 дн. с тем, чтобы увеличить активность ароматазы яичников в соответствии с процедурой, описанной в прототипе, Через 3 дн. после второй обработки при помощи ГСБЛ группам по б животных в каждой давали стоматическим способом раствори- тель (0)57.-ный метосел) или ингибитор в концентрации 30 мг/кг. Животных усыпляли, спустя 24 ч микросомы извлекали из яичников и их активность515019 ароматаэы определяли с использованием приема, аналогичного тому, что был описан в а .Инкубацию осуществляли в течение5 30 мин в 1 мл объема инкубации, содержащем О,1 мг микросомальных протеинов, 100 нМ 4-(Зн) андростендиона и 100 р И ИАРКН, Ингибирование в процентах активности контролируемой аро матазы рассчитывали на основе полученных данных.Результаты ингибирования ароматаэы человеческой плаценты в лабораторных условиях и ароматазы яичников 15 крысы в живом организме приведены в таблице.Из таблицы видно, что новое соеди-, нение 4-хлор-б-метиленандроста,4- -диен17-дион (ГСЕ 24919) являетсяФ 20 очень сильным ингибитором ароматазы как при испытании в лабораторных условиях, так и при испытании на живом организме.При оральном иновое соединение нь эффектив 23 Ь спытании было оче ледствием его унитносительно эпаным, что являлос кальной стойкост е К, - галоген,тлич ающий с ществ в то время,-А оказывалось не 30 ического обменаак соединение 4 ффективным. ем, что единение формулы идрогаор гани 40) С. подвергают вэаимодеиствию с логенирующим агентом в сред и ческого растворителя при 0 ческого применения В живом орг атор лабслов оединение ниэ х К (относиельная актив нгибировани ароматазы вдозе ЗО мг/кчерез рот, 7 ность-1,4-диен-З, 17-дионР 1 еактивный 74 (0,59) Неактивнь 7-ди (О,Основным недостатком терапевтического использования соединения 4-ОН-А в качестве противоопухолевого агента при лечении женщин является необходимость его парентерального применения, так как это соединение очень интенсивно разлагается после стоматиВвиду высокого терапевтического показателя, предложенные соединения можно без опасений применять в медицинских целяхНапример, приблизительная острая токсичность (ЛД ) этих соединений при применении к мышам, определенная в результате разового применения возрастающих доз и измеренная на 7-й день после применения, оказалась пренебрежимо малой. Например, значение ЕЭ о для описанного соединения (ЕСЕ 24919) выше, чем 800 мг/кг при оральном применении на людях. Формула и з обретения 1, Способ получения эамещенныхандроста,4-диен-З, 17-дионов общейформулы