141866

ИЕ ИЗОБ ВТОРСКОМУ С одписная группа50 Л. Г, Гацейко, П. И, Герасимов, П. А, Гангрский, В. П. Павлов и М. ф. Петрова. Сигал,АТА СОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ СЕМИ КАРБАЗОНА ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА Заявлено 23 февраля 1961 г. за698586/31делам изобретений и открытий при Совете МБюллетене изобретений и товарных знаков стров СССР23 за 1964 г.в КомитетОпубликован Семикарбазон ацетата дегидроэпиандростерона является важным промежуточным продуктом при получении синтетических половых гормонов и их аналогов из холестерина или р-ситостерина. Он применяется для получения ацетата дегидроэпиандростерона - исходного промежуточного продукта для синтезов мстилтестостерона метиландростендиола, прегнина, тестостеронпропионата и других производных тестостерона, являющихся пенными лекарственными препаратами.Известен способ получения семикарбазона ацетата дегидроэпиандростерона путем окислительно 11 деградации ацетата дибромида холестерина, дебромирования бромсодержащих продуктов окисления холестерина, разделения кислых и нейтральных продуктов окисления и выделения ацетата дегидроэпиандростерона в виде его семикарбазона с выходом ,5 - Ьоо от теоретического, считая на холестерин.Предлагаемый способ позволяет повысить выход семикарбазона апетата дегидроэпиандростерона до 11 - 11,Ь%. Это достигается тем, что окислению подвергают предварительно изомеризованный путем нагревания до 83 - 85 С 5,6-дибромид ацетата холестерина, содержащийся в реакционной массе после бромирования ацетата холестерина бромом в среде дихлорэтана.1, Приготовление дихлорэтанового раствора дибромида аиетата холестерина. К 25 г (О 065 гм) холестерина прибавляют 13,5 г (О 132 гам) уксусного ангидрида и 112 5 мл сухого дихлорэтана. Смесь нагревают в течение 5 час при 94 - 98 С. К охлажденной до 45 Среакционной мжсеприбавляют 100 мл дихлорэтана, смесь хорошо размешивают и охлаждают до 12 - 13 С, К дихлорэтановому раствору ацетаеа хола:терина прибавляют при перемешивании в течение 30 - 40 мин при 13 - 15 С раствор 11,5 г (0,144 гlм) брома в 137 мл дихлорэтана, извесь перемешивают еще в течение 30 мин. Получают 270 млдихчорэжыеього ррствора 5,6-дибромида ацетата холестерина; в растворе содержится 0,15 - 0,3 г на 100 мл раствора свободного брома; с 20"= -- -0,4 (0,5 мл реакционной массы в хлороформе).2, Изомеризация 5,б-дибромида аиетата холестерина. 270 мл полученного дихлорэтанового раствора 5,6-дибромида ацетата холестерина нагревают до кипения (83 - 85) и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 час, после чего реакционную массу охлаждают до 18 - 20. При этом а 2 = +61,6 (0,5 мл реакционной массы в хлороформе),3. Окисление изомеризованного 5,б-дибромида аиетата холестерина. К дкхлорэтановому раствору изомеризованного 5,6-дибромида ацетата холестерина (охлажденному до 8 - 10) прибавляют 31 мл дистиллированной воды и равномерно в течение 5,5 - 6 час - хромовую смесь (360 мл; уд. вес 1,330; содержание СгО, около 1 О - 175 г/л), приготовленную из 64 3 г 99%-ного хромового ангидрида, растворенного 82,5 мл воды, 227,5 мл ледяной уксусной кислоты и 55 мл 95)-ной серной кислоты (уд. вес 1,83). После первых 1.5 час температуру снижают до 0 и продолжают равномерно приливать хромовую смесь при температуре -+2,По окончанию приливания хромовой смеси реакционную массу перемешивают в течение 1 час при 2, затем дают выдержку при перемешивании в течение 5 час с равномерным подъемом температуры до 18, После отстоя охлажденной до 10 реакциэнной массы (в течение 1 час) отделяют дихлорэтановый слой продуктов окисления, а непрореагировавший хромовый ангидрид восстанавливают 3,5 мл концентрированного раствооа бисульфита натрия. К хромовым солям, оставшимся в нижнем слое, прибавляют 100 мл дихлорэтана, хорошо перемешивают и прибавляют 550 - 600 мл воды,После растворения хромовых солей и отделения дихлорэтанового слоя последний присоединяют к основному дихлорэтановому раствору продуктов окисления. Полученную смесь растворов нейтрализуют 19 мл 16,5),-ного раствора щелочи, отделяют выпавшие минеральные соли путем фильтрации и отгоняют дихлорэтан в вакууме при температуре не выше 40.4. Деоромирование бромсодерхащих продуктов окисления холестерина и разделение кислых и нейтральных продуктов окисления. К оставшемуся после отгонки дихлорэтана уксуснокислому раствору продуктов окисления прибавляют в несколько приемов 20 г цинковой пыли при 20, после чего смесь перемешивают в течение 3 час при 20 - 23. По окончании выдержки реакционную массу отделяют от цинковой пыли путем отстаивания и отсасывания. Остаток цинковой пыли промывают дважды бензолом по 250 мл. Бензольные промывки прибавляют к основной реакционной массе, которую затем разбавляют 100 - 150 мл воды и отделяют бензольныи слой, содержащий продукты окисления холестерина. Из бензольного экстракта промывной водой удаляют остатки уксусной кислоты. Для отделения кислых продуктов окисления холестерина бензольный раствор обрабатываюг 25 мл 16,-ного водного раствора едкого натра, После отделения щелочного раствора холе- новых кислот бензольный раствор освобождают от избытка щелочи обработкой его раствором бикарбоната калия, затем проводят отгонку бензола, в конце которой применяют вакуум.1418665, Получение семикарбазона аиетата дегидроэпиандростерона. Пос.ле отгонки бензола остаток - густая светло-коричневая масса - содержит неитральные продукты окисления холестерина. Зтот остаток растворяют в 13,5 мл этанола и к кипящему раствору добавляют раствор уксуснокислого семикарбазида, приготовленный из 2,550 г солянокислого семикаобазида и 3, г ацетата натрия в 13,5 лл этанола. После кипячения реакционной массы в течение первого часа ей дают охладится до 55 и при этой температуре отфильтровывают выпавший осадок, промывают его горячим спиртом, дихлорэтаном, эфиром. Получают 2,8 - 2,9 г семикарбазона ацетата дегидроэпиандростерона, имеющего температуру разложения 28 - 29,Предмет изобретенияСпособ получения семикарбазона ацетата дегидроэпиандростерона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, окислению подвергают предварительно изомеризованный путем нагревания до 83 - 85 5,6-дибромид ацетата холестерина, содержащийся в реакционной массе после бромирования ацетата холестерина бромом в среде дихлорэтана,Редактор Н. А. Корченко Текред Т. П. Курилке Корректор 14. А. ШпынсваПоди. к печ. 1 О/Х 1 - гА г. Формат бум. 70 Х 108",ы Объем 0,26 изд. л.Заказ 2425/2 Тираж 850 Цена 5 коп.ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССРМосква, Центр, пр. Серова д. 4Типография, пр, Сапунова, д. 2