Способ получения -нитроанилидов -незамещенных аминокислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕ СИИ ХРЕСПУБЛИК ОБРЕТЕН ЬСТВУ е объеди ижскии Знаме Соорег 15, 206 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ПИСАНИЕ ИЗ К АВТОРСКОМУ С(71) Научно-проиэводственнение "Биохимреактив" и Рордена Трудового Красногополитехнический институт(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П-НИТРОАНИЛИДОВ Н-НЕЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТпутем хлорирования карбоксильнойгруппы М-незамещанной аминокислотыпентахлоридом фосдюра в среде галоидуглеводорода и обработки полученногопродукта п-нитроанилином, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса и увеличениявыхода целевого продукта, реакционную смесь, полученную на стадиихлорИрования, непосредственно обрабатывают п-нитроанилином в абсолютном тетрагидрофуране при 45-60 Си процесс проводят при эквимолярномсоотиошении исходных реагентов, 1 11820Изобретение относится к усовершествованному способу полученияп-нитроанилидов И-незамещенных аминокислот, которые находят широкоеприменение в качестве реагентов дляопределения активности ферментов.Цель изобретения - упрощениепроцесса и увеличение выхода целевого продукта.П р и м е р 1. п-Нитроанилид 1 ОЬ-фенилаланина,В круглодонной колбе, исключая(15,2 ммоль) пентахлорида фосфорав 65 мл абсолютного метиленхлорида, 15добавляют 2,52 г (15,2 ммоль) Ь-фенилаланина. Смесь перемешивают намагнитной мешалке при комнатнойтемпературе в течение 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме при 25-30 С, 2 Оостаток разбавляют 20 мл абсолютноготетрагидрофурана и добавляют раствор21 г (15,2 ммоль) п-нитроанилинав 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. Перемешивают 25 мин при 50- 2560 С, растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в,100 млводы, промывают 5 х 10 мл диэтиловогоэфира, добавляют водный растворгидроокиси аммония до рН 9, Выпавший осадок Фильтруют, сушат на воздухе, кристаллизуют из 30 мл метилового спирта и получают 3,5 г (807)светло-желтых кристаллов и-нитроанилида Ь-фенилаланина, т.пл. 160161 С, о 1 2 +82,5(с=1 МеОН).П р и м е р 2. п-Нитроанилид.Ь-аланина.К суспензии 5,4 г (26 ммоль)пентахлорида фосфора в 60 мл абсо Олютного четыреххлористого углеродадобавляют 2,3 г (26 ммоль) Ь-аланина,перемешивают на магнитной мешалкепри комнатной температуре 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток 4разбавляют 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор3,6 г (26 ммоль) и-нитроанилинав 25 мл абсолютного тетрагидрофурана.Смесь перемешивают 30 мин при 45- О50 С, затем растворитель отгоняют вовакууме. Остаток растворяют в 100 млводы, раствор промывают 5 х 10 млдиэтилового эфира и добавляют концентрированный раствор гидроокисиаммония до рН 9, Выпавший осадокфильтруют и сушат на воздухе. Кристаллизуют из 35 мл бензола и получа. 27 2ют 3,3 г (607) светло-желтых кристаллов и-нитроанилида Ь-аланина,т.пл. 112-115 С, 7 -42 (с=1;1 н.НС 1),П р и м е р 3. п-НитроанилидЬ-пролина.К суспензии 5,4 г (26 ммоль) пентахлорида фосфора в 60 мл абсолютного четыреххлористого углерода добавляют 3,0 г (26 ммоль) Ь-пролина,перемешивают на магнитной мешалке прикомнатной температуре 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остатокразбавляют 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор3,6 г 26 ммоль) п-нитроанилина в25 мл абсолютного тетрагидрофурана.Смесь перемешивают 30 мин при 4550 С, затем растворитель отгоняютвовакууме. Остаток растворяют в 100 млводы, раствор промывают 5 х 10 млдиэтилового эфира и добавляют концентрированный раствор гидроокисиаммония до рН 9. Выпавший осадокфильтруют и сушат на воздухе. Кристаллизуют из четыреххлористого углерода и получают 3,9 г (64 ) светложелтых кристаллов п-нитроанилидаЬ-пролина, т.пл. 97-99 С, с 32 д-53 ф (с=1 МеОН) .П р и м е р 4. п-НитроанилидЬ-лейцина. В круглодонной колбе, закрытой стеклянной пробкой, растворяют 5,4 г (26 ммоль) пентахлорида фосфора в 90 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 3,40 г (26 ммоль) Ь-лейцина, перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор 3,6 г (26 ммоль) п-нитроанилина в 25 мл обсолютного тетрагидрофурана. Перемешивают 30 мин при 50-60 С, растворитель отгоняют в вакуумеОстаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром (5 раз по 10 мл), добавляют концентрированный водный раствор аммиака до рН 9. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, Кристаллизуют из 40 мл четыреххлористого углерода и получают 4,6 г (703) светло-желтых кристаллов п-нитроанилида Ь-лейцина, т.пл. 88-90 С,о 2 +102 (с=1;1 н.НС 1).Сравнительные примеры.35. п-Нитроанилид 1182 30 40 ВНИИПИ Заказ 6063/23 Тираж 383 Подписное филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул.Проектная, 4 П р и м е рЬ-фенилаланина.В круглодонной колбе, закрытой стеклянной пробкой, растворяют3,17 г (15,2 моль) пентахлорида фосфора в 65 мл абсолютного метиленхлорида, добавляют 2,62 г (15,2 моль), Ь-фенилаланина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствори тель отгоняют в вакууме при 25-30 С, остаток разбавляют 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор 3,15 г (22,8 ммоль) п-нитроанилина.в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. 15 Перемешивают 25 мин при 50-60 С, растворитель отгоняют в вакууме.Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром(8 раз по 10 мл), добавляют концент рированный водный раствор аммиака до рН 9, Выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, кристаллизуют из 30 мл метилового спирта.Получают 3,0 г (697) светло-желтых 25 кристаллов и-нитроанилида Ь-фенилаланина, т.пл. 159-161 С,о 2 +82,4. (с=1, МеОН). П р и м е р 6. и-НитроанилидЬ-пролина. К суспензии 5,4 г (26 ммоль) пентахлорида фосфора в 60 мл абсолютного четыреххлористого углерода добавляют 3,0 г (26 ммоль) Ь-пролина,5 перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор 3,6 г (26 ммоль) п-нитроанилина в 25 мп абсооютного тетрагицрофурана. Смесь перемешивают 2 ч при 18-20 фС, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл45 воды, раствор промывают диэтиловым эфиром (5 раз по 10 мл) и добавляют концентрированный водный раствор аммиака до рН и 9. Выпавший осадок50 фильтруют и сушат на воздухе, Кристаллизуют и получают 3,5 г (587) 027 4светло-желтых кристаллов и-нитроанилида Ь-пролина, т.пл. 97-99 С, о 3 в - 52,5 (с=1; МеОН) .П р и м е р 7. и-Нитроанилид Ь-аланина.К суспензии 5,4 г (26 ммоль) пентахлорида фосфора в 60 мл абсолютного четыреххлористого углерода добавляют 2,3 г (26 ммоль) Ь-аланина, перемешивают на магнитной мешалке.при комнатной температуре 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавляют раствор 3,6 г (26 ммоль) п-нитроанилина в 25 мл .абсолютного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 5 ч при 18-20 С, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор промывают диэтиловым эфиром, добавляют концентрированный водный раствор аммиака до рН 9. Выпавший осадок фильтруют и сушат на воздухе. Кристаллизуют из 35 мл бензола и получают 3,0 г (557) светло-желтых кристаллов п-нитроанилида Ь-аланина, т.пл, 112-114 С, Ы 1 +41:8 (с=1; 1 н.НС 1) .П р и м е р 8. и-Нитроанилид Ь-фенилаланина.К суспензии 5,2 г (25 ммоль) печтахлорида фосфора в 110 мл абсолютного метиленхлорида добавляют 4,13 г (25 ммоль) Ь-фенилаланина, перемешивают на магнитной мешалке при комнатной температуре 3 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток разбавляют 25 мп тетрагидрофурана и добавляют раствор 3,45 г (25 ммоль) п-нитроанипина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят при 64 С с обратным холодильником 25 мин. Растворитель отгоняют и остаток растворяют в 100 мл воды, промывают диэтиловым эфиром и добавляют концентрированный водный раствор аммиака до рН 9. Выпавший осадок фильтруют и сушат на воздухе. Кристаллизуют из 50 мл метилового спирта и получают 2,8 г (54 Х) желтых кристаллов, т.пл. 154-158 С, р о +