Способ получения 13-цис-метилретиноата

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 7 67/33 Н М АВТОРСМ ТЕЛЬСТВУ ская,реп ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБР(71) Ордена Трудового Красногомени институт физики АН БССР иНаучно-производственное объеди"Бо 1 чепй ЕНесСв оп 1 Ье Типе-ЭЙеа 1 РЬойохзощегыайь.оп оГ Метейхпоайе" 1 п 1 ет.,1. Чй. апдЯпйт 1 доп Вез, 1979, 49, У 4,347-351 (прототип). ЯОИ 15411(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13-ЦИС-МЕТИЛРЕТИНОАТА путем изомеризациитранс-метилретиноата при облучениисветом ртутной лампы в среде растворителя, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью повьппения выходацелевого продукта, в качестве раст- .ворителя используют четыреххлористыйуглерод и процесс изомеризации ведутпри содержании транс-метилретиноатав растворителе, равном 2,5-6 мг/мл,в течение 20-30 мин, 1115411Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 13-цис-метилретиноата, который может быть использован при лечении злокачественных опухолей и кожных заболеваний.Известен способ химической изомеризации сложных эфиров витамина А, например ретинилпальмитата, ацетата, нафтоата, при тринадцатом атоме 10 углерода при температуре (-20)- -(+25) С в присутствии йода в средеохлористого йетилена или хлороформа при концентрации исходного сырья в растворителе, равной О, 1-0, 13 г/мл, 15 в течение 0,5-2 ч с последующим удалением йода натрий-боргидридом. Степень цзометризации эфира витамина А 25"383 1).Однако данный способ технологи- щ чески сложен иэ-за наличия стадии удаления йода натрийборгидридом, Кроме того, он неприменим для изомеризации транс-метилретиноата из-за термической неустойчивости смеси 2 ЗИаиболее близким по технической сущности к предложенному является . способ получения 13-цис-метилретнноата путем изомеризации транс-метилретиноата при облучении исходного сырья светом ртутной лампы с длиной волны 254 нм в среде н-гептана или диметилсульфоксида при содержании транс-метилретиноата в растворителе, равном 3 мг/мл, в течение 2-60 ч, Выход целевого продукта 20-237 2,35Способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта (20-233).4 ОЦелью изобретения является повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигаетсяспособом получения 13-цис-метилретиноата путем изомеризации транс"метил 45ретиноата при облучении исходногосырья светом ртутной лампы в средечетыреххлористого углерода при содержании транс-метилретиноата врастворителе, равном 2,5-6 мг/мл,в течение 20-30 мин.Отличительными признаками способаявляются проведение процесса изомеризации в среде четыреххлористого водорода при содержании транс-метилрети 55ноата в растворителе, равном 2,5 б мг/мл, в течение 20-30 мин,П р и м е р 1, Транс-метилретиноат в количестве 15 мг растворяютв 5 см четыреххлористого углерода.Раствор заливают в прямоугольнуюстеклянную герметичную кювету толщиной 1 см и через раствор пропускаютв течение 20-25 мин газообразнойаргон. Аргоном вытесняют иэ растворарастворенный в нем кислород, врезультате чего устраняется возможность образования окисленных продуктов. Затем раствор облучают нефильтрованным светом ртутной лампы ДРК на расстоянии 15 см от кюветы в течение 30 мин. Так как поглощение светапроисходит в переднем слое кюветы,то с целью более эффективного протекания реакции фотоизомериэации осуществляют перемешивание раствора,для чего через раствор также пропускают аргон.Выделение изомеров нэ реакционнойсмеси проводилось методом тонкослойной хроматографии (сорбент-силнкагель Бд 1 дреаг с крахмалом; элюент-н-гексан+диэтилоный эфир в соотношении9:1). После извлечения сорбента с13-цис-метилретиноатом и транс-метилретиноатом, смывания веществ с сорбента диэтиловым эфиром и упариванияна вакуумном испарителе определялоськоличество изомеров путем взвешивания.Выход продуктов фотоизомеризациитранс-метилретиноата следующий, Х:13-цис-метилретиноат 40, транс-метилретиноат 48, остальное 12.П р и м е р и 2-4, Процесс ведутаналогично примеру 1, но с разнымипериодами облучения. Результаты представлены в табл, 1,Из табл. 1 видно, что наибольший,выход 13-цис-метилретиноата получается при времени облучения 20 -30 мин,П р и м е р 5 (сравнительный),Процесс ведут аналогично примеру 1,но при использовании в качестверастворителя н-гептана. Результатыпроцесса приведены в табл. 2,П р и м е р 6. Процесс ведут аналогично примеру 1, но прн различныхколичествах 13-транс-метилретиноатав СС 11. Результаты процесса приведены в табл, 2,Использование изобретения позволяет повысить выход целевогопродукта до 36-407.1115411 Таблица 1 Ф 1 Выход продукта, Х Время облучения, мин Номерпримера 13-цисметилретиноаФ транс-метилретиноат 30 40 12 14 10 21 65 14 20 36 50 22 50 50 28 Таблица 2 Объем раств оличество исходног раис-метилретнноат Спосо мг рителя, см 4 Прототип 5 Предлагаемый 30 11,5 орректорВ. Бутяга Заказ 4509 4 Тирах 3 одпис СоставительРедактор С, Титова Техред М,Пароцай ВНИИПИ Государственного комитета СССР, по делам изобретений и .открытий13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Патент", г. Уагород, ул. Проектная, 4 остальное (продукты осмоления) Количество 13-цис-метилретиноата, мг