Способ получения 1-диэтилкарбамил-4-метилпиперазина

СОНИ СОВЕТСКИХсаиеввнБОЕИРЕСПЮЛИН ПЕ ан ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ ГОСУДЮфОТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРЙО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙЪ, (56) 1. Промышленный регламент на(54).(52) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЦИЭТИЛКАРБАИИЛ-.4-МЕТИЛПИПЕРАЗИНА на основе ЮЭ С 07 П 295 ООМА 61 К 31/495 хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазина с использованием реакции метилирования водным раствором Формальде-.гида и муравьиной кислоты при кипячении до прекращения выделения двуокиси углерода с последующей обработкойреакционной смеси водным растворомщелочи, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью упрощения процесса,реакции метилирования подвергают непосредственно хлоргидрат 1-дизтил" .карбамилпиперазина.Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина (дитразина), являющегося антигельминтнымсредством. для ветеринарных целей.Из 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина (ДЭМП) получают дитразина цитрат,применяемый в медицинской практике вкачестве противоглистного средства.Известен способ получения 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина на 1 Ооснове хлоргидрата 1-диэтилкарбамил-липеразина (ДЭП ), заключающийсяв обработке хлоргидрата ДЭП щелочью,в двойной экстракции водно-щелочного раствора толуолом, с использованием реакции метилирования воднымраствором формальдегида и муравьинойкислоты при кипячении до прекращения выделения двуокиси углерода(16 ч) с последующей обработкой реакционной смеси водным раствором щелочи, Выход перегнанного 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина составляет95 1.Недостатками известного способаявляется длительность и трудоемкостьполучения 1-диэтилкарбамилпиперазина,так как при его выделении из хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазинаводным раствором щелочи образуетсяосадок шламообразной смеси соли и 30масла, и для предотвращения потерьпродукта в промышленности проводятдве экстракции толуолом из воднощелочного слоя (предварительно отделенного от масляного слоя технического 1-диэтилкарбамилпиперазина);после отделения от водно-щелочногослоя толуольного из последнего ведутотгонку толуола, получая в остатке1-диэтилкарбамилпиперазин, которыйприсоединяют к основной части технического продукта, а также длительность кипячения реакционной смесипри ведении процесса получения 1-ди"этилкарбамил-метилпиперазина (16 ч ).45Цель изобретения - упрощение процесса.Поставленная цель дОстигаетсятем, что согласно способу полученияДЭМП, заключающемуся в реакции метилирования водным раствором формальдегида и муравьиной кислоты при кипячении до прекращения выделениядвуокиси углерода (7 ч ) непосредственно хлоргидрата ДЭП с последующейобработкой реакционной смеси воднымраствором щелочи. Выход целевого продукта 97.Существенным отличием настоящегоспособа получения ДЭМП является проведение реакции метилирования водным 60раствором формальдегида и муравьинойкислоты непосредственно с хлоргидратом ДЭП, что позволяет упростить процесс, исключив стадию обработки щелочью, выделение и сократив время 65 проведения реакции метилирования с16 ч до 7 ч.П р и м е р. К 68,5 г 82,5(56,5 г 100) хлоргидрата 1-диэтилкарбамилпиперазина (в качестве основной примеси содержится около 101,4- Исс-(диэтилкарбамил)-пипераэинапомещенным в трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой,обратным холодильником с отводом дляконтроля за выделением углекислогогаза, и термометром, загружают 35,6 г99,3 (35,4 г 100) муравьиной кислоты и 32,1 г 37,2 (11,9 г 100) формалина. При перемешивании нагреваютреакционную массу в течение 1 ч до110 С. Ведут выдержку при кипенииреакционной массы (110-115 С) в течение 7-10 ч до практического прекра-щения выделения углекислого газа,что контролируется пробой с баритовой водой,Затем реакционную массу в колбеохлаждают до 10 С и при перемещенииприливают 88 мл 44-ного едкого натра до щелочной реакции нижнего слоя.Температура реакционной массы не долж.на превышать 30-35 С, что достигается охлаждением.Реакционную массу переносят в делительную воронку и оставляют на отстое 2 ч. Затем отделяют верхниймаслянистый слой, содержащий 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина, от воднощелочного.В одногорлую колбу емкостью 250 млзагружают водно-щелочной слой и 40 млтолуола, смесь перемешивают 30 мин,переносят в делительную воронку,отстаивают 2 ч, отделяют водно-щелочной слой от толуольного. Таким жеобразом проводят еще одну экстракцию40 мл толуола.Толуольные экстракты переносят вколбу для вакуум-разгонки. Толуолотгоняют при остаточном давлении120 мм рт,ст. при температуре в нарах 40-54 С. К остатку в колбе весомоколо 1 г присоединяют основную частьтехнического 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина. Общий вес техническогопродукта составляет 69,8 г.Разгонку ведут при нагреве намасляной бане, Сначала при остаточномдавлении 60 мм рт.ст. отгоняют воду(7 мл ). Температура в парах 35-43 С,в бане 70-145 СПосле отгОнки воды систему подключают, к вакууму с остаточным давлением 2-3 мм рт,ст; и получают: при температуре в парах 99-105 С 1 фракцию в количестве 0,46 г с содержанием 1-диэтилкарбамил-метилпиперазина 97,8; при температуре в парах 105- 108 С П фракцию в количестве 46,6 г с содержанием 99,0; при температуре в парах 108"186 С И фракцию в количестве 7,1 г с содержанием 29,0.Заказ 5323/28 Тираж 418Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5теаашт шее т авиа ееее емтееа иФилиал ППП "Патент", г. Ужгород,.ул. Проектная, 4 1 и я Фракции от нескольких операций собирают и разгоняют повторно,При разгонке от одной операции допол-.нительно "получают 2,4 г 100 1-диэтилкарбамил-метилииперазина, которые присоединяют к основному продук, ту. В результате получают 48,6 1001-диэтилкарбамил-метилпиперазина,что составляет 96,0 от теории,Для получения лекарственного препарата дитразина. выкристаллизовывают 30перегнанный продукт из ацетона.С этой целью в двухгорлую колбуемкостью 100 мл, снабженную обратнымхолодильником, мешалкой и термометром, помещают 49,2 г 99 (48,6 г100 жидкого (кристаллический пред. варительно расплавляют. 1-диэтилкар бамил-метилпиперазина и 20,6 млацетона, При перемешивании полученнуюсмесь охлаждают до 4-5)+1 С и даютвыдержку при этой температуре 3 ч,Выкристаллизовавшийся продукт отФильт,ровывают, отжимают от ацетоновыхматочников и сушат при 20-25 С. По-лучают 41,9 г дитразина с т.пл. 51"52 С, Выход 86,0, считая на перегнанный 1-диэтилкарбамил-метилпиперазнн,Из ацетоновых.маточников после Фильтрации дитразина отгоняют ацетон, . получая в остатке 6,7 г 1-диэтилкарие бамил-метйлпиперазина с содержани- ем 1-диэтилкарбамилпиперазина 2.Этот остаток присоединяют к следующей операцйи метилирования хлоргидра-, та 1-диэтилкарбамилпиперазина и про. - водят метилйрование, как описано, выше, рассчитйвая сырье и на 1-дизтилие карбамилпиперазин, содержащийся в :остатке..После получения перегнанного 1-диэтилкарбамил-метилпиперазинапроие водят .кристаллизацию дитразина из .ацетона. Общий выход дитразина в расчете на перегнанный 1-дизтилкарбаяил -4-метилпиперазин составляет 97,Таким образом, изобретение позволяет упростить процесс, исключив стадию обработки щелочью,и сократить время, стадии метилированияс 16 до .7-10 ч,