Способ получения 7-2, 3-диоксипропил-теофиллина

;4 Тсац 455 Ю 6 Союз Советских Социалистических Реслублик(51) М. Кл. С 070 5748 с присоединением заявки ЛЪ -Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Дата опубликования описания 29.09.75Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7- (2,3-дпоксппропил) -теофиллина, который находит применение в качестве лекарственного препарата дипрофиллина,В основном авт. св. 190902 описацспособ получения 7- (2,3-диоксипропил) -теофиллина конденсацией а-монохлоргидрина глицерина и с натриевой солью теофиллина в среде диэтиленгликоля.Однако выход основного вещества це превышает 60 - 63%, от теории не теофиллиц. Побочным продуктом реакции является 1,3-бис- (7-теофиллин)-3-оксипропан, очистка целевого вещества от него для получения фармакопейного препарата является многоступенчатой и сложной.Целью изобретения явилось увеличение выхода 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллина, при использовании известного процесса, заключающегося во взаимодействии натриевой соли теофиллина с а-монохлоргидрином глицерина при нагревании в среде органического растворителя.Указанная цель достигнута при использовании метода, сущность которого состоит в следующем.Было установлено, что выход целевого продукта существенно возрастает при проведении реакции в кипящем органическом растворителе, прп этом приемлемыми оказались растворители, кипящие в интервале температур 60 - 140, преимущественно 60 - 115 С.Вполне удовлетворительные результаты получены при осуществлении реакции в кипящем толуоле, бутиловом и пзобутиловом спиртах, пропилацетате и некоторых других. Однако наиболее предпочтительными оказались растворители, кипящие при температуре ниже 115 С, например низшие одноатомные спирты, оензол и т. и. Расход растворителя может быть уменьшен за счет его регенерации.Прп использовании цизкокипящпх растворителей выход фармакопейцого препарата нахо дился в пределах 73 - 85% от теории ца исходный теофпллиц.Увеличение выхода продукта сопровождается повышением его чистоты и уменьшением количества перекрпсталлизацип для получения 20 фармокопейного препарата.Согласно предлагаемому изобретению едкийнатр растворяют прц перемешивацип в выбранном растворителе, далее к раствору добавляют теофиллпц, нагревают и образовав шуюся натриевую соль теофиллцпа коцденсируют при кипении и непрерывном перемешцвании с моохлоргидрином глицерина. После окончания реакции отфильтровывают при охлаждеции выпавший 7- (2,3-диоксипропил)- з 0 теофилгпш и перекрпсталлизовываот его,455106 Составитель Ф. Мнхайлинын Техред Е. борисова Корректор Е, Рогайлина Редактор Л, Герасимов 11 зд. Мц 2024 Тираж 506 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Обл. типография Костромского упр, издательств, полиграфии и книжной торговли П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и холодильником, загружают 1350 мл метанола и прп размешивании 25,7 г (95/о) едкого патра до растворения щелочи при 50 С в течение 1 час. После этого в течение 40 мпп загружают высушенный до постоянпого веса теофиллин 100,2 г (99,5%;). Массу нагревают прп включенном обратном холодильнике до температуры кипения метанола в течение 30 минут, после чего приливают в течение 1 час свежеприготовленный а-монохлоргидрнн глицерина при 50 - 60 С и выдерживают 1 час при кипении метанола.При удовлетворительном анализе на конец реакции массу фильтруют от солей прп 65 С через предварительно нагретую воронку Бохпера. Фильтрат охлаждают до 10 - 15 в течение 2 - 4 час. Выпавший технический дипрофиллип отфильтровывают и промывают на фильтре метанолом. Выход технического продукта составляет 145 г (сухого),Технический дипрофиллин перекрнсталлизовывают из метилового спирта известным способом. При этом получают 121 г фармакопейного продукта (85% от теории, считая па теофиллин).При регенерации метанола получают дополнительно 2 - 4% основного продукта от теории.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, но в качестве растворителя применяют толуол и реакцию конденсации осуществляют при температуре его кипения.Выход фармакопейпого дипрофиллпна послеочистки составляет 78% от теории, считая па теофиллин.При регенерации толуола получают дополнительно 2% основного продукта от теории.П р и и е р 3. Аналогично примеру 1, по в ка честве растворителя применяют 500 мл хлорбензола и реакцию конденсации осуществляют при 130 С втечение 2 час, Выходфармакопейного дипрофиллина после двух перекристаллизаций составляет 81% от теории, считая па ис ходный теофиллин. После регенерации хлорбензола выход основного продукта увеличивается на 3% от теории. Предмет изобретения201. Способ получения 7- (2,3-диокснпропил)- теофиллина по авт. св. 190902, огличаюи(ийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, процесс осуществляют в среде кипя щего органического растворителя,2. Способ по п, 1, отличающайся тем, чтоиспользуют растворители, имеющие температуру кипения от 60 до 40, преимущественно 60 - 115 С.