453828

1) М 07 с 103 32) Приоритет 30.08.68 (31) 13067/633) Швейцария сударстввнныи комитет авета Министров СССР о делам изобретений.и открытий ликовано 15.12.74. Бюллетень ЛЪопубликования описания 05.05.75(72) Авторы изобретения Вернер ПетерИностранцыр, Бруно Камбер, Бернхард Риникер ии Гендрик Мари Гревен (Голландия)транная фирмаиба-Гейги АГШвейцария) иттел, Макс Бругге ибер (Швейцария) Ино) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИПОКАЛЬЦЕМИЧЕСКИ ПЕПТИДОВСпосо ормул и получеых пептиыми, либо еловека, на известучения циокисления илцистеилоблас активн ственн нину ч нован де пол путеми трит СН - Н- сН ("0 г,"и си;есерла - ;а;, е. - ,ген - ,7 ае - г,с-.7:,7а," - г. с - ,п.7 е - шаГ, - пса - г",.си - 7.7 - "ла ла.раа - ; Н- где-ас- нет-лес - Ра - т - лп/ - Гре- а. еа - и.ю -ван на известнь ьцемических пе или указанные выше аналоги или производные, в которых меркаптогруппы являются свободными или защищенными тритильной защитой, окисляют в дисульфиды.15 Окисление пептидов можно проводить общеизвестным методом калиферроцианидом в водном растворе или иодом, или воздухом в жидком аммиаке.Окисление пептидов, в которых меркапто группы защищены тритильными группами,можно осуществлять при одновременном отщеплении защитных групп иодом в метаноле.Продукты выделяют в свободном виде илив виде физиологически переносимых кислот но-аддитивных солей или комплексов известными приемами.П р и м е р 1. Н-цис-гли-асн-лей-сер-тре-цисмет-лей-гли-тре-тир-тре-глн-асп-фал-асн - лизСН-С тре-ц ис- мет-леиал-асн - лаев ир-третре- еаза ли-тре-т дал- гис-гл тре -ала - илеН ар ли - аал - гли - сла - ;ра м водорода, свободную миногруппу, или соотий, в которых остатки ина могут быть замеагиновой или глутамиостаток аспарагиновой заменен остатком аспагде Й означает атоили ацилированнуюветствующих соединеаспарагина или глутаиены остатками аспановой кислоты иликислоты может быльр агина,Изобретение относится кния новых физиологическидов, которые являются родидентичными тиреокальцитоПредлагаемый способ осном в химии пептидов метостилсодержащих пептидовсоответствующих цистеил илсодержащих пептидов.Предлагаемый способ оснреакциях получения гипокатидов формулы ключается в том, что соединения453828 Составитель В. Назина Техред Н. Куклина Корректор Е, Рогайлина Редактор Л. Емельянова Заказ 690/3 Изд. М 1062 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, ир. Сапунова, 2 фал-гис-тре-фал-про-глн-тре - ала - иле - гливал-гли-ала-про-Х 1-1 з (кальцитон 1 п 1 М) .Растворяют 200 мг Н-цис-гли-асн-лей-серзре-цис-мет-лей-гли-тре-тир-тре-глн-асп - фаласн-лиз-фал-гис-тре-фал-про - глп - тре - алаиле-гли-вал-гли-ала-про-КН 2 в 5 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют по каплям при интенсивном перемешивании раствор 3 г йода в 200 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной 10 температуре, затем добавляют 300 мл петролейного эфира и прибавляют воду, пока не отделяется фаза петролейного эфира. Затем экстрагируют избыточный йод из петролейноо эфира, отделяют фазу петролейного эфира 15 и промывают дополнительно петролейным эфиром, пока не будет проэкстрагирован весь иод и фаза петролейного эфира станет бесцветной.Затем раствор уксусной кислоты освобож дают на ротационном испарителе при 40 от остального петролейного эфира и раствор лиофилизируют, Остаток подвергают в целях очистки противоточному распределению на 320 ступенях в системе 1-н-бутанол;уксусная 25 кислота:вода (4:1:5), Чистый кальцитонин М находится во фракциях 101 в 1 (максимально в трубе 109, К=0,52). Объединяют содержание этих труб и упаривают досуха в ротационном испарителе при температуре ба ни 45 С. Получают 177 мг кальцитонина М.Этим способом можно получать следующие соединения:Н-цис-гли-асн-лей-сер-тре-цис-мет - лей-глитре-тир-тре-глн-асн-фал-асн - лиз - фал - гис тре-фал-про-глн-тре-ала-иле-гли - вал - глиала-про-ИН, (анс"-кальцитонин М).Ац-цис-гли-асн-лей-сер-тре-цис - мет - лейгли-тре-тир-тре-глн-асп - фал - асн - лиз-фалгис-тре-фал - про - глн-тре - ала-иле - гли-вал гли-ала-про-ИН 2 (М"-ацетил-кальцитонин М),Бмп-гли-асн-лей-сер - тре - цис-мет-лей-глитре-тир-тре-глн-асп-фал - асн-лиз - фал-гистре-фал-про-глн - тре - ала - иле-гли - вал-глиала-про-МНв (Дезамино-кальцитонин М). 45 И" -пальмитоил - цис-гли-асн-лей - сер-трецис-мет-лей-гли - тре - тир-тре-глн-асп - фаласн-лиз-фал - гис - тре-фал-про-глн-тре-алаиле-гли-вал-гли-ала-про-МН (Х" -пальмитоил-кальцитонин М).К" -лаурил - цис-гли - асн-лей-сер-тре-цисмет - лей - гли-тре-тир-тре-глн - асп - фаласн-лиз - фал - гис-тре - фал-про-глн-тре-алаиле-гли-вал-гли-ала-про-ХН, (Х" -лаурилкальцитонин М). Предмет изобретенияСпособ получения гипокальцемических пептидов общей формулы Г -- сн,-Р. -СУ. - СО - гли - аси-лей-сер- пре-цис-мет-лей -гли-торе-тир-яре-глн-асп - фал-асн - лиз -фал- гис-тре- фал-про - глн - тре-ала - цле -г ли - , 1 ал - гли - ала - про - УЬ 2 где К - Н, ИНз или ацил - ХН; или соответствующих соединений, в которых остатки аспарагина или глутамина могут быть заменены остатками аспарагиновой или глутаминовой кислот или остаток аспарагиновой кислоты может быть заменен аспарагиновым остатком,отл и ч а ющи йся тем, что соединение фор мулы: СН;ЗнН- СН - СО - гли - асн - леи-сер-тое-иис-метп-леигли - тре-тпир-тпре-глн- асп- фал- асн-лцзфал - гцс - тпре- фал - лро - глн - тпре-ала - леглиОЛ-гли-шш-лр 0 - МН 2 или указанные выше аналоги или производные, в которых меркаптогруппы являются свободными или защищенными тритильной группой, окисляют в дисульфиды с последующим выделением целевых продуктов или их кислотно-аддитивных солей или их комплексов известными приемами.