378091

Союз Соеетскил Социалистические РеспубликЗависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 18 Ч,1971 ( 1651444/23-4)с присоединением заявкиПриоритетОпубликовано 23,Ч,1973, Бюллетень23Дата опубликования описания 22 Ч 111.1973 М. Кл. С 076 99/16 Комитет по лелем изобретений и открытиЯ ори Совете Министров СССР. С. Рабииови влюк сесоюзный научно-исследовательск институт антибиотико аявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-АМИНОБЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН10 Процесс ведут в присутствии лоты в среде растворителя, нап стого метилена. Предпочтительно водить при РН 4 - 7. Полученн продукт подвергают гидролизу о ми приемами, например обработ бромистого водорода в уксусной дукты выделяют известным спо МН Предпочтительно использовать в качестве исходного ацилирующего агента фенол формулы 1, где У. - фурфурилоксикарбонил, который получают известным способом. Сначала защищают аминогруппу в Р-( - ) -а-аминофенилуксусной кислоте обработкой фурфуриловым эфиром хлоругольной кислоты, а затем полученную Х-кар бофурфурилокси Э- ( - ) -ааминофенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с И-(2-пиримидил) -1-фенол-сульфонамидом. Изобретение относится к способу получения а-аминобензилпенициллина (ампициллина), широко используемого в медицинской практике для лечения инфекционных заболеваний.Известен ряд способов получения ампициллина, например путем ацилирования 6-аминопенициллаовой кислоты Я-(2-фенилглицил)- тиофенолом общей формулы 15де й, К 1 - водо од, хло, б ом, йод, нит о-,г Р Р Р Рсульфамоилгруппа и т. д.;К - водород, низший алкил.С целью упрощения процесса предлагается использовать оолее доступный ацилирующий 20 агент - о-(2-фенилглицил) -фенол, в котором аминогруппа защищена, например, фурфурилоксикарбонильным радикалом, для ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты.Предлагаемый способ получения а-амино бензилпенициллина заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее силильное производное подвергают ацилированию Х-замещенным о- (2-фенилглицил) -фенолом общей формулы 1 30 уксуснои кисример хлорипроцесс проый при этом бщеизвестныкой растворомкислоте. Просо бом.378091 Схема синтеза ампициллинаР- ( - ) -а-аминофенилуксусная кислотаСтабилизация аминогруппы фурфуриловый эфир хлоругольной кислотыХ-замешенная Р-( - ) -а-аминофенилуксусная кислотаПолучение активированного эфира Производное и-сульфонамидофенола-и- Х(2-пиримидил) -сульфонамидофенол, РОС 1 зЭфир Х-замещенной Р-( - ) -а-аминофенилуксусной кислотыРеакция ацилирования методом активиро-6-аминопенициллановая кислотаванных эфировК-замещенный ампициллин Удаление хлористого метилена, добавление воды, ацетона, соляной кислоты.Удаление ацетона, добавление бутилацетата рН 2,0 Гидролиз Хлоргидрат ампициллинарН 5,0 - 5,5Ампициллин Выделение Предмет изобретенияг" ,Н 1. ООС 6 Н 4802 ЮНХ 1 ЫН 2 25 Составитель С. Полякова Техред Л, ГрачеваКорректор О. Тюрина Редактор Е. Хорина Заказ 2329/1 Изд.688 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр, Сапунова, 2 П р и м е р. 15,1 г Р- ( - ) -а-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 100 мл 1 н. раствора едкого натра, охлаждают полученный раствор до 0 С и при перемешивании добавляют раствор 16,1 г фурфурилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл толуола. Одновременно для поддержания рН 8,5 - 9,0 в реакционную смесь вводят 25 мл 4 н. раствора едкого натра, после чего продолжают перемешивание. После окончания реакции полученный щелочной раствор промывают этилацетатом, подкисляют при 0 С 2 н. серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный слой органического растворителя промывают до отсутствия кислой реакции, сушат серно- кислым магнием и после удаления этилацетата получают М-карбофурфурилокси-Р-( - ) -ааминофенилуксусную кислоту.3 г полученного продукта и 2,5 г 1 ч-(2-пиримидил)-1-фенол-сульфонамида растворяют в 20 мл безводного пиридина, охлаждают раствор до 0 С и в течение 30 мин добавляют 1,53 г хлорокиси фосфора в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего выливают в 300 мл холодной воды со льдом. Выделившийся 1 ч- (2-пиримидил) -4-сульфонамидо-фениловый эфир И-карбофурфурилокси- Р- ( - ) -а-аминофенилуксусной кислоты многократно промывают до исчезновения запаха пиридина, после чего растворяют в 20 мл хлористого метилена. Раствор сушат, встряхивая с сульфатом магния, фильтруют и смешивают с раствором 3,6 г триметилсилилового эфира 6-1 ч-триметилсилиламинопеницилланоной кислоты в хлористом метилене, добавляют 0,5 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре.После окончания реакции ацилирования отгоняют хлористый метилен, остаток обрабаты вают раствором 1,6 г НВг в 20 мл уксуснойкислоты при 0 С в течение 3 мин. После завершения реакции гидролиза раствор разбавляют двойным объемом воды и экстрагируют бутилацетатом, Из отделенного водного рас твора соли ампициллина выделяют целевойпродукт при рН 5,0 - 5,5 известным способом. 15 1. Способ получения а-аминобенаилпенициллина путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты или ее силильного производного ацилирующим агентом с последующим гидролизом и выделением конечного продукта 20 известным способом, отличающийся тем, что,с целью упрощения процесса, в качестве ацилирующего агента используют М-замещенный о-(2-фенилглицил) фенол общей формулы где Х - фурфурилоксикарбонил, о-нитрофе нил, 1-метил-бензоилвинил;Х - водород, 2-пиримидил;и процесс ведут в присутствии уксусной кислоты в среде органического растворителя, например дихлорметана.35 2, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут при рН 4 - 7.