Способ получения анилидов хинуклидин-2или хинуклидин-3 карбоновых кислот

ОЛИСАЯМЕ МЗОБРЕ 1 ЕН ИЯ Соктз Советских Социалистических Республик/е / Приоритет 23,Ч.1967,7251/67, Швеция Опубликовано 151971, Бюллетень5 Ковтитет по делатл зобретеикй и открыти при Совете Министров СССР.834 А.07 (088.8 ата опубликования описания 16.111.197 вторыобретенияИностранцы андберг, Берндт Олоф Ха и Клаес Филип Тегнср(Швеция) Иностранная фирма Актиеболагет Астра/ ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНИЛИДОВ ХИНУКЛИДИН- ИЛИ ХИ НУКЛИДИ Н-КАРБОНОВЬ 1 Х КИСЛОТк способу получения могут найти применепромышленности.получения анилидов уклидин-карбоновых ом, что хиггуклидин- овую кислоту или ее эфир, ангидрид, хлорзаимодействию с соебом, ерут Вы- пирВ,ВЮН 0,58; гд 2 1Изобретение относится новых веществ, которые ние в фармацевтическойПредложенный способ хинуклидин- или хин кислот заключается в т или хинуклидин-карбо производные, например ангидрид, подвергают в динением формулы е К - водород, натрий, Мо,) или- СО - ХНСвНзКЯ 2, йг и й 2 - одинаковые илиразные и представляют водород, галоид, алкил, с последующим выделением целевого продукта известным способом,П р и м е р 1. о-Толуидин хинуклидин-карбоцовой кислоты,Смесь 4,5 г метилхинуклидиц-карбоксилата, 2,9 г о-толуидппд и О,1 г натрия нагреваютпри 140 С в течение 5 час. Затем реакционггуто смесь обрабатывают водой и эфиром, отделенный водный слой дважды экстрагируютэфиром, сосдицсицыс эФирные вытяжки экст 1 цггируют разбдвлсццой соляной кислотой.Кис 1 гос экстракты сильно подгцслдчивдют, выпавшие кристаллическое основание иерскриталлизовывают из водного спирта. Выход1 г; т. пл, 115,5 - 7 С.Вычислено, %: С 73,77; Н 8,25; гч 11,47.С,вНв,гвО.Найдено, %: С 73,4; Н 8,21; гч 11,6.П р и м е р 2. о-Хлоранилиц хинуклидинарбоновой кислоты.о-Хлоранилид получают таким же спосоак в примере 1, цо вместо о-толуидица б,5 г о-хлоранилина и нагревают 15 час.од 2,6 г, т. пл, 117 в ,5 С (из 60%-ного с та),Вычислено, %: С 63,5; Н 6,47; 1 ч 1 С 1 13,39.Сг 4 НттХвОС 1.Найдено, %. С 63,3; Н 6,55; гч 10,5; С 1 13,4.П р и м е р 3. 2,6-Ксилидид хицуклидин- карбоцовой кислоты.2,42 г 2,6.ксилидина в 15 ттл эфира по каплям добавляют к раствору метилмагнийбромида, полученному из 0,49 г втагтшсвьтх стружек и 2,84 г мстилцодида в 20 лг,г эфира. Затем добавляют 1,69 г мстгглхгтнуклидшт-карбоксилдта в 10 тг.г эфира и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. Рсдкциоццую смссь обрабатывают рдзбдвлсцной соляцои кислотой, водцую фазу отделяют и доводяг р 11 до 5,7. После экстрдкции эфиром (экстракт, содержащий ттепрорсдгировдвший ксилидиц, огбрдсывдют) раствор подщс293348 Предмет изобретения ВМмн - "к г Сосг;.гитеь И, Гохаро)а 1 о,кпр,Г. Г. Гсрсги)5 гв Токрол Л. Л. Кмьииикона Коррскглр Т, Л. Китин3 к11 л.2и ирк 73 Г 1 о,покос Ц 111 и Ко)и)ог ио сли;) и)оврг гоой и г)крь,Г ири Соото ),.иогрон СССРг ;1,г Тио)ки 5, ир, Си)ия, 2 лд ипдОт и пьпавии)е Ос 05)д цис экстр ипруОэфиром. После супки кдрб 5 ядпгом калгя основание переводят в пдрохлорид, который псрскрпсталлизовыпдют из смеси этдпола и диизопропилового эфира. Выход 0,85 г; т, пл, 223 225 оСВычислено, %: С 65,18; Н 7,86; Х 9,50.С 1-йО.Найдено, %: С 65,4; Н 7,89; Ы 9,68.П р и м е р 4, 2-Мстил-этилацилид хинук-, лпдш 1-2-кдрбоцовой кислоты.Ангидрид гидрохлоридд хицуклидиц-кдрбоновой кислоты получают по способу Рицдеркцехта. Суспецзгпо, полученную смешением 3,85 г гидрохлорида хицуклпдип-карбоновой кислоты и 2,0 г триэтиламица в 40 5 л хлороформа, обрабатывают по каплям раствором 1,0 г фосгена в 1 О,)л толуола. Смеси дают стоять в течение ночи, затем добавляют раствор 2, г 2-метил-этилацилица в 25 лял бецзола, После обратной перегонки в течение 2 час смесь трижды экстрагируют водой и кислье водные экстракты обрабатывают как в примере 3. Получают 1,2 г пдрохлорида с т. пл. 203 в 2 С. После псрекристаллизации из метилпропилкетоца т. пл. 209 в 2,5 С.Вычислено, %: С 66,11; Н 8,16; М 9,07; С 11,4.С,7 Нрл М,ОНС 1.Найдено, %; С 65,9; Н 8,14; М 9,07; С 1 11,5.П р и м е р 5, 2,6-Диэтиланилид хипуклидиц-карбоцовой кислоты.Этот апилид получают как в примере 4 из ангидрида и 2,6-диэтиланилица, т. пл. 209,5 - 211,5 С (из ацетоцитрила).Вычислено, %: С 66,96; Н 8,43; Х 3,68; С 1 10 97.С)81-1 ьК 120 НС 1,Найдецо, %: С 66,7; Н 8,20; К 8,66; С 1 11,1.Пример 6, о-Хлораилин хицуклидип- карбоцовой кислоты.Смесь 1,9 г пдрохлорида хицук,гидин-карбоновой кислоты и 20,)гл тиоцилхлорида пдгревают с обратным холодильником 2,5 час. Избыток тиоиилхлорида отгоняют в конце с помощью двух порций бецзола. Остатки растворяют в 25 лгл хлороформа, затем добавляют 6,5 г о-хлорацилица, После окоцчдния с,5 егк) Экзотсрмичес.Ой реакции смесь ц 5)гревают с обратным холодильцпком 1 час. Выпавший гидрохлорид ацилица отсдс.вдОт цд фильгре, г)плггтр; экстрдгпруюг рдзбдвлсц.О 5 со,1 я пои кисло гоп, р 11 э;сргтов довод 5 т до 5),5). зб 5: Ок хгОрдцилипд экстрдгируот эфиром. Рдспюр пг)дп;слдчппдют до рН О.5 Выпдипсс осиопдпГе (1,8 г) имеет т. пл. 157 -165"С. После двух псрскристдллизаций из )ет Сцз)бутц;кетова т. ил. 166,5 - -168,5 СВычислено, ",: С 63,51; -1 6,47; Х 10,58С 1 3,39.10 С 5,1 57 ХОС 1,11 айдсцо, ",; С 63,5; Н 6,33; Х 10,9; С 13,48 П р и м е р 7. Апилид хицуклидиц-З-карбо.новой кислоты.1,55 г хинуклидиц-кдрбоцовой кислоты и 15 2,12 г Х,М-дифепил)Очевипы хорошо перемешивают и цдгревают до 210 С с перемешивацисм, Получеццьш расплав выдерживают при этой температуре 4 час при псремешивацииПосле охлаждения коричневато-чернук 20 смесь растворяют в разбавленной солянойкислоте, рН этого раствора доводят до 5,7 и раствор промывают эфиром, Затем его сильно подщслачивают и выпавпшй осадок основания экстрагируОт эфиром, экстракты сушат суль фатом магния. Эфирные растворы слегка упа.ривают и охлакдают. Получают 0,5 г продукта с т, пл. 177 - 179,5 С. После перекристаллизации из метилизобутплкетоца т, пл. 178 - 180 С.ЗО Вычислено: мол, вес 230,3.Для С,11-1)Х.,О цайдспо 232,7. 35 Способ получения дцилидов хицуклидицили хицуклидин-кдрбоцовых кислот, отличаюиГггггсл тем, что хицуклидиц- или хицуклидш-карбоцовую кислоту или ее производные, например эфир, ангидрид, хлорацгидрид, 40 подвергают взаимодействию с сосдинепием формулы где й - водород, натрий Мф или - СО - Х 1-1 С 61-з 51 ъ Е и й - Одшдковые или рдзцые и представляют водород, галопд, ал кил, с последующим ьчдслешсм целевогО продукт;1 цзвсстцым сиосОбОм.