293347

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соввтских Социалистических РеспубликЗависимый от пагентаМПК С 07 с 1 27 гг 56 Заявлено 04.Х.1967 (% 1188229/23-4) Приоритет 13.Х.1966 и 14 Х 111,1967586364 и М 660234, США Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(088.8) Опубликовано 15,1.1971. Бюллетень М 5 Дата опубликования описания 30.111,1971 Авторыизобретения Иностранцы Мейер Слетзингер, Джордж Гол и Джон Мартин(Соединенные Штаты Америки) Ицостраццая фирма Мерк энд Компани ИнкеЧемерда Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-гг-ХЛОРБЕНЗОИЛ-МЕТИЛМЕТОКСИ-( ИЛ И 5-ДИМЕТИЛАМИ НО)-3-И НДОЛ ИЛ УКСУСНО й КИСЛОТЫИзвестен сцосоо получения замещецных 3-ицдолилуксусной кислоты, заключающийся в том, что соответствугощий феццлпдразцн подвергают взаимодействию с альдегцдом или кетоцом, образовавшиеся прц этом соответствующие гидразоны ацилируют и затем омыляют до сг-ацилфепилгидразцца, которьш коцденсируют с лсвулиновой кислотой.Предлагаемый способ получения 1-гг-хлорбензоил-метил-метокси- (или 5 - диметиламино) -3-индолилуксусной кислоты заключается в том, что сульфонат соответствующего фенилгидразина подвергают ацилированию, например, хлорангидридом гг-хлорбензойной кислоты, Образовавшийся црц этом х-ацилфсцилгидразин обрабатывают левулиновой кислотой. Использование в качестве исходного продукта сульфоната фенилгидразина позволяет проводить прямое ацилирование фенилгидразина без предварительной защиты гидразино группы превращением в гидр азины; таким образом процесс упрощается.Пример 1. Хлоргидрат 1 ч-а-(гг-хлорбеггзоил) -гг-метоксифецилгидразина.А. Сульфонат Х-х- (п.-хлорбензоил) -гг- тгетоксифенгглгидразггна. Раствор наз риевой соли сульфоната гг-метоксифенилгидразица (0,2,гголь) в 1 н. водном растворе едкого патра(10 гял) смешивают при комнатной температуре с 25,1 гл дцоксана и затем в течение1 час приливают одновременно 6,5 г хлор 5 ангидрида и-хлорбецзойцой кислоты в 5 иглдиоксаца вместе с 60 игл 1 н. водного раствора едкого натра. Смесь охлаждают ца льду,продукт отфильтровывают, промывают этацолом и перекрцсталлизовывают цз этанола (в10 воде). Получают ггатриевуго соль сульфонатаХ-сг- (гг-хлорбеггзоггл) - гг - метоксцфешглгидразина, т. пл. 200 С при разложении; при тоцкослойцой хроматографии в системе бута - - нол - едкий аммоццй (4: 1) одно пятно Ю15 8 - 85.Б. ллоргггдрат М-и-(гг-хлорбензоггл) -и-лгетоксгггренплгидразггна. Полученный выше(см. А) продукт растворяют в спиртовой (этацольцой) соляной кислоте (10 тгл; 0,5 .ил) и20 нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь отфильтровывают, растворитель выпаривают. Остаток перекрцсталлизовь 1 вают из этилацетата и получают заданныйи родукт - хлорпгдрат гч-а- (гг-хлорбензоил)25 н-метоксцфеццлпгдразцна; т. пл. 179 - 180 С,П р ц м е р 2. 1-гг-Хлорбецзоил-метгглметоксшцгдол-уксусцая кислота,293347 П р едм ет изобретения 40 45 50 Составитель И. Бочарова Редактор Л. Г. Герасимова Тсхрсд А. А. Камышиикова Корректор Л. А, Царькова11 зд. И 248 Заказ 5458 Тираж 473 ПодписноеЦ 1111 П 1 Ко.;.птста по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, К.35, Раушская наб., д. 4,5 Тппографп 1 я, пр. Сапунова, 2 Во взвесь патриевой соли сульфоната и-метоксифепилгидразина (24,25 г) в 150 мл воды и 8,3 мл концентрированной соляной кислоты приливают 15 мл хлорангидрида п-хлорбспзойпой кислоты. Перемешивают в течение 1 час. Приливают 12,3 мл левулиновой кис. лоты и реакционную смесь нагревают 5 час при 70 С. Затем смесь экстрагируют 2)(500 мл толуола при 80 С. Горячий толуольный раствор обрабатывают 5 г древесного угля и упаривают до небольшого объема. Неочищенный продукт перекристаллизовывают (кристаллизуют) и фильтруют. Две перекристаллизации из трет-бутанола дают почти чистую 1-п-хлорбензоил-метил-метоксииндол - (ил) - 3-уксусную кислоту.П р и м е р 3. 1-п-Хлорбензоил-метил- метокси-индолилуксусная кислота.А. 1-п-Хлор бензоилу -п-ме токсифенилгид разин. Во взвесь 0,2 моль натриевой соли сульфоната г-метоксифенил-гидразина в 210 лгл воды и 90 мл трет-бутанола приливают при перемешивании 29,7 мл хлорангидрида п-хлорбепзойной кислоты. После 1 час перемешивапия при комнатной температуре нагревают до 75 - 80 С при этой температуре перемешивают еще один 1 час, Затем приливают 350 мл горячего (60 С) толуола и 76,6 мл раствора едкого патра. Отделяют водную фазу и экстрагируют 150 мл горячего толуола, органический слой промывают 150 лгл горячей воды. Объединяют толуольпые экстракты и упаривают под вакуумом для удаления трет-бутанола, затем разбавляют толуолом до объема 700 мл.Б. 1-п-Хлорбензоил-метил- метокси - диндолилуксусная кислота. В перемешиваемый горячий (80 С) толуольный раствор (см, Л) вносят 57,7 лгл 100%-ной фосфорной кислоты. После 15 лгин перемешивания приливают 25,5 мл левулиовой кислоты и смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 1,5 час. Затем температуру смеси снижают до 80 С и приливают горячую воду, Удаляют водный слой и экстрагируют горячим толуолом. Толуольные экстракты объединяют и упаривают под вакуумом для выделения продукта,П р и м е р 4. 1-г-Хлорбензоил-метил- метокси-индолилуксусная кислота,В перемешиваемую взвесь натриевой соли сульфоната п-метоксифенилгидразина (48,5 г) 5 10 15 20 25 30 35 в 210 мл воды и 90 мл трет-бутапола приливают в один прием 29,7 мл хлорангидрида п-хлорбепзойной кислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре нагревают до 75 - 80 С и при этой температуре перемешивают еще в течение 1 час. В горячий раствор добавляют при перемешивании 350 мл горячего толуола (80 С) и 76,6 лгл раствора едкого натра (25 вес. %). Водную фазу отделяют и экстрагируют 150 лгл горячего толуола (80 С). Органические соли промывают 150 мл горячей воды (80 С). Объединенные экстракты (около 700 мл) упаривают до 200 мл (75 С) для удаления третбутанола, затем разбавляют толуолом до 700 мл. В горячий (80 С) толуольный раствор ацилгидразина, находящийся в двухлитровой трехгорлой колбе с водоотделителем Дина-Старка, вливают 57,7 мл (78,4 г) фосфорной кислоты (85 - 89%). После 15 мин перемешивания приливают 25,5 мл (29 г) левулиновой кислоты и смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) . Нагрев продолжают 1 - (з час, отделяющаяся вода попадает в ловушку. После этого спускают температуру до 80 С, приливают 250 мл горячей (80 С) воды и перемешивают 5 лгин. Водный слой удаляют, экстрагируют 150 мл горячего толуола (80 С), экстракты промывают 150 мл горячей воды (80 С). Объединенные экстракты упаривают до 150 - 200 мл, дают, если нужно, затравку и оставляют медленно кристаллизоваться при комнатной температуре (около 1 час), Оставляют на 3 час при 0 - 5 С, отфильтровывают, промывают 4 к 15 мг толуола и сушат под вакуумом (40 С) до постоянного веса; т, пл, 157 в 1 С. Способ получения 1-п-хлорбензоил-метил-метокси- (или 5-диметиламино)-3-индолилуксусной кислоты ацилированием соответствующего фенилгидразина с последующей обработкой образовавшегося а-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного вещества используют сульфопат фенилгидразина, с последующим выделением целевого продукта известным способом,