Способ получения гетероциклических соединений

Союз Сфветских Сфциалистическия РеспубликО П И С А Н И Е(ИЗОБРЕТЕН ИЯ 1) Дополнительный к патенту 1) И, Кл С 07 Р 209/94 //А 61 К 31/40 аявлено 050 50/23-0 4, 30.0 1.7 3) ПриоритЕт1) 448686, 5450 сударственный комитет СССР о делам изобретений и открытий) УЙК 547,743 ,1.07 (088. 8) 2504,79, Бюллетень 15вания описания 2504.79 убликов Дата опубли Иностранец нгелберт Сигане2) Автор изобретени Иностранная ФирмаДю Пон дэ Немур Энд Компани (СШК)(71) Заявител 1 Е СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений.Известны способы водвойной связи в пятичл аталитическим путем 11.Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью. Это достигается предлагаемым способом получения гетеРоциклических соединений общей Форму- ЛЫ оксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, сульфамил, Н-метилсульфамил, И,И-дйметилсульфамнл, метилсульфинил, гидразинокарбонил,гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил С 4-Ст,нитрогруппа,В - водород, алкил, С 1-С(О, алке 10 нил С-С 7, связанный через насыщенныйуглеродный атом с азотом, циклоалкилСЭ-С, пропаргил,сс -Фурилметил, об(низший алкил) и - СН(В 4) (СН)рй мак 18 симум С(4, где Ч = 2-6; и = 1-6;р = 0-5; В - низший алкил, Фенил илинизший алкилфенил; к- водород илинизший алкил) В - гидрокарбонильная5группа, содержащая по меньшей мере20 одно кольцо Са-Со, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если. р - О,то углеродный атом, связанный с-СН(Н 4), не является четвертичным уг 25 леродным атомом; сстановлвния енном ядре к к где низш бром мети мети л,хлор, орэтил, торкарб" В отлич та може кислоро т. окис й от водорода, быть дополнительм, в целях обраамина. и, еслто атом ано замещезования т т ти судой и фильтруют. Твердое веществопромывают разбавленной щелочью и водой, высушивают; после кристаллизациииэ толусла получают 6,68 г 2-циклогексилметил,5-дигидро,9 в-о-бензолбенэ-(изоиндол)-2 Н-онаЕ спектрЯМР: ь 2, 3-3, 4 (щ, 9) р 4, 8 (Й, 3=6 нг, 1) е 65, 9 (й, 3=2 ЕЕг, 2 ); 6, 6 (д, 3=6, 5 Нз, 2 )и 8,0-9,2 (щ,11).2,94 г полученного продукта обрабатывают 1,41 г брома в хлористомметилене при комнатной температуре, ЮПолученный сырой 12 в; 13-дибром-циклогексилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо(3,4:6,7- циклогепта(1,2-спиррол-он нагревают до температуры кйпения вместе Е 5с 9 г гидрида трибутилолова и 25 млбезводного бенэола в течение 3 суток.Бенэол. отгоняют и остаток концентрируют перегонкой при 1 мм рт,ст.и температуре бани 125 С. В реэуль- ртате кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 2,39 г 2- -црклогексилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо,4:6,7- циклогепта 1,2-спиррол-она;Спектр ЯИРА 2,2-3, 3 (щ,8); 5,9-6,2 (щ,2); 6,6-7,0 (щ,4); 8,1 (щ,2)и 8,1-9,7 (щ,11).Вьпдеупомянутый продукт нагреваютдо .температуры кипения вместе с70 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофуране и кипятят 16 час. Избыточный диборай удаляют, промывая15 мл концентрированной соляной кислоты; смесь концентрируют и остатокнагревают до температуры кипениявместе с 15 мп концентрированной соляной кислоты и 20 мл метанола в течение 3 суток. После удаления метанола остаток переводят в основаниеи экстрагируют с помощью хлористого 40метилена. После освобождения высушенных экстрактов-от растворителя получают 2,06 г 2-циклогексилметил, 3,8,12 в-тетрагидроЕЕ-За 8-метандибенэо(3,4:67 циклогепта(1,2-спиррола 45в виде масла. Эфирный раствор продукта обрабатывают хлористым водородом и осадок кристаллизуют из 90-ного этансла с получением 1,90 г гидрохлорида, т .пл . 218-220 ОС (с раэл.)60Найдено, Ъ: С 78,62; Н 7,47Б 3,66.С,6 нэоСЫВычислено, В: С 79,02 Н 7,96Б 3,69, 55Дополнительную очистку гидрохлорида осуществляют высушиванием в течение нескольких часов при температуре 110 ОС и давлении 0,2 мм рт.ст.,получая продукт по примеру 25, т.пл.248-253 С (с,разл.)П р и м е р 46. 2-циклопропил,3,8,12 в-тетраГидроН-За,8-метандибензо 3, 4: 6, 7 циклогепта 1,2-.с)пиррол; метод 11; спектр ЯМР: С.2,53, 1 (й 1,8); 6,0-8,4 (%,9)и 9,4-9,8(еп,4),65 П р и м е р 47. 2-циклобутил,3, -8,12 в-тетрагидроН-За,8"метандибенэо -3,4:6,7) циклогепта 1,2-с пирроп; метод 1 Т; спектр ЯМР: В 2,7-3,2 (яе,8)и 6,1-8,5 (еп,15).П р и м е р 48, 2-циклопентил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибенэо, 4: 6, 7 циклогепта 1,2-спиррол; метод 11; спектр ЯМРу 2,63,2 (пе,8) и 6,1-8,8 (еп,17) .П р и м е р 492-изопропил,3,8, 12 в-тетрагидроН-За 8-метандибенэо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-с пиррол; метод 11; спектр ЯМР;2,7-3,2(пе,8); 6,1-7,9 (пе,8)е 8,8 (В,6).П р и м е р 50. 2-(1-циклопентилэтил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8- -метандибенэо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-с пиррол; метод 11; спектрЯМР: 2,7- 3,1 (яе,8) и 6,1-9,1 (ев,21) .П р и м е р 51. 2-(2-метилциклопентилметил ) -2, 3, 8, 12 в-тетрагидроЕЕ- За, 8-мет анди бен зо 3, 4: 6, 7( циклогецта 1,2-с пиррол; метод 11; спектрЯМР: Я 2,6-3, 3 (а, 8) и 6, 1 9, 3 (щ,21) .Данное соединение является смесью двух изомеров, где метильная группа, связанная с циклопентановым кольцом, имеет цис- и транс- структуры.П р и м е р 52. 2-(3-метилциклопентилметил)-2,3,8,12 в-тетрагидро- -1 Н-За, 8-метандибензо 3, 4: 6, 7 циклогепта 1,2-спиррол; метод ТТ; спектрЯМР: ф 3 2,6-3,3 (Епю 8) и 6,0-9,5 (Еп,21) .Соединение представляет собой смесь двух изомеров, в которых метильная группа, связанная с кольцом циклопентана, имеет цис- и транс-. структуры.П р и м е р 532-(2-адамантил- . метил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8- -метандибенэо 3, 4: 6, 7) циклогепта,2-спирроле метод 1; спектр ЯИРА ф 0 2,6-3,0 (гп,8) и 6,0-8,5 (Щ 25),П р и м е р 54. 2-(2-тиенилметил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8" -метандибензо 3,4:6,7)циклогепта,2-с пиррол; метод 1; спектр ЯИР: 1 2,7-3, 3 (ЕП,8) и 5,9 "8,0 (ЕП,10)П р и м е р 55. 2-(транс-фенилциклопропилметил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4: :6,7(циклогепта 1,2-с(пирролЕ метод. Т; спектр ЯМР:2,7-3,2 (яе,13) и 6,0-9,3 (еп 14).П р и м е р 56. 2-трет. бутил- -2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-с- пиррол 1 метод ТТЕ спектр ЯМР:Я 2,6- З,О (еп,8) е 6,0-7,4 (еп,8) е 8,7 (яе,9) .П р и м е р 57, Гидрохлорид нитро-метил,3,8,12 в-тетрагидроНЗа,8-метандибензо 3, 4: 6, 7( циклогепта-1, 2-с пиррола.К раствору 1,5 г (5,06 ммоля) гидрохлорида 2-метил, 3,8, 12 в- тетрагидроН-За,8-метандибенэ о З, 4: 6, 7- циклогепта 1,2-с пиррола в. 25.мл безводной фтористоводородной кислоты,21охлажденного до -78 цС, добавляют 562 мг (5,06 ммоля) нитрата калия. Реакционную смесь выдерживают до достижения комнатной температуры и фтористоводородную кислоту выпаривают, продувая азотом, Остаток растворяют в хлориСтом меилене и раствор промы вают 1 н,водной гидроокисью натрия, водой и высушивают карбонатом калия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в эфире и нерастворимые части удаляют фильтрацией. 10 Эфирный фильтрат обрабатывают сухим хлористым водородом, получая 1,0 г гидрохлорида нитро-метил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,В-метандибензо 3,4 г 6,7 циклогепта (1,2-с(пиррола в 15 виде бесцветного твердого вещества, т.пл.202-207 С "(разл.).Масс-спектр для С 19 Н щ ИО . Найдено: мол,в. 306, 137. Вычислено: мол.в.306,174. 20Спектр ЯИР свободного основания:2,2-4,2 (гп,11)г 6,9-7,5 (гп,4)г 7,8- -8,3 (гп, 3) .Аналогично вышеописанным способам получают соединения общей формулы 659088 30 имеющие заместитель у одного из бензольных колец,в положении 4-, 5-, 6-,7-, 9-, 10-, 11- или 12-, например,ацетил-, трет. бутил-, метокси-,фтор-, хлор-, трифт орметил-, 2, 2, 2 40(п 1, 17) .П р и м е р 63. 5-нитро-циклопентилметил, 3, 8, 12 в-тетрагидро 1 Н-За, 8-метан одибензо 3, 4 г 6, 7) циклогепта 1, 2-с 3 пирролгидрохлорид,А, Раствор 10,0 г (27,4 ммоля)соединения, полученного в примере 7,и 6,6 г (65, 3 ммоля) нитрата калияв 50 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 16 час при комнатной температуре, выливая затем в ледянуюводу. Продукт экстрагируют хлористымметиленом, органический слой промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия, водой и наконец сушаткарбонатом калия. Согласно ЯИР-спектру присутствует только 5-нитроизомер.В. Раствор 15,0 г (41,0 ммоля)соединения, полученного в примере 7,и 4,56 г (54,1 ммоля) нитрата калияв жидком Фтористом водороде перемешивают 16 час при комнатной температуре в токе азота. Растворительвыпаривают, остаток растворяют вхлористом метилене, а раствор обрабатывают вышеописан)гым способом.ЯИРспектр показывает наличие 80 5 нитроизомера. Образец этого продуктаочищают кристаллизацией трнфторацетата из смеси эфира с этилацетатом споследующей кристаллизацией гидрохлорид нз ацетона, получая названныйпродукт с т.пл. 186-190; НК-спектрг1420 см - (МО ). Анализ жидкостнойхроматографией высокого давления показывает наличие только одного изомера.Масс-спектр для С 4 НМ 202Найденог мол.в, 374,071. Вычислено: мол.в, 374,. 1993,ЯИР-спек г р (:0 Мгц) свободногооснованияг Ь 1,0-4,0 (п,19); 7,0-7, 3-За,В-метанодибензо (3,4 г 6,7 Зциклогепта(1,2-спиррола в тетрагидрофуране гидрируют при 25 С с применением 0,3 г окиси платины при давлении водорода 50 Фунтов, получая 4,5 г названного соединения в виде масла; ЯМР-спектрг б 1,0-4,0 (кгг 19).г. Зс 4 (5 ю 2) г 6 р 2-бу 7 (гп 2) г6,8-7,2 (щ,5) .23 6590 Гидрохлорид получают в эфире сприменением сухого хлористого водорода; т.пл. 344-347 С, Соль сушат при 145 С, 0,5 мм. рт.ст., в течение,: 8 час, но все еще остается очень незначительное количество растворителя.Найдено,: С 70,07; Н 7,55; 5И 7,33.С 24 Н 2 ь Иг НС 8Вычислено,:. С 75,67; Н 7,62;И 7,36,П р и м е р 65. Гидрохлорид 5- 10-ацетамидо-циклопеятилметил, 3, 8, -12 в -т ет ра гидр оН-За, 8-мет ан оди б ен з о 3, 4: б, 7 циклогепта 1,2-с пиррола.В раствор 3,0 г (8,7 .ммоля;) 5-амино-ци клопентилметил, 3, 8, 12 в" - 15-т ет ра гидроН- За, 8-метан одибен зо3, 4: б, 7 циклогепта 1,2-с пиррола и10 мл триэтиламина в 25 мл хлороформа, охлажденного до 0 С, по каплямдобавляют 2,5 г (31,8 ммоля) ацетилхлорида. РеакционнуЮ смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, затем 30 минут с 2,5 н,воднойгидроокисью натрия Органическийслой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Собранные органические экстракты промывают водой,сушат карбонатом калия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле СС Ф 7 с применением 57метанола в хлороФорме, полу чая 1,3 г названного продукта в видемасла; ЯМР-спектр:1,0-4,0 (щ,19)12,1 (8,3) б 8"7 8 (а 7).Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода; 35т пл 199-2080 С.Найдено,: С 71,19; Н 7,47;И 6,37; СЕ 8,18С 26 Нзп И 2 НСеВычислено,: С 73,851 Н 7,34 р 40И 6,63 у СЕ 8,4.П р и м е р б б . Гидрохлорид 5 ацетиЛр-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4: 6, 7( циклогепта 1,2-с пирррла, 45К суспензии 5,0 г (37,39 ю 4 оля)хлористого алюминия в 75 мя хлористого метилена, охлажденной до ОС,о каплям добавляют 3,0 г (38,2 ммоля) ацетилхлорида. Затем по порциямдобавляют 5,0 г (13,7 ммоля) 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4: 6,7 -циклогепта 1,2-с пиррола. Реакционннуюсмесь нагревают с обратным холодильником в течение, нескольких часов Ивыпивают в 1 н,водную соляную кислоту. Продукт экстрагируют хлористымметиленом, экстракты промывают водой,1 н.водной гидроокисью натрия и водой, высушивай затем карбонатом калия. Растворитель выпаривают, получая 5,6 г названного продукта в видемасла; ЯМР-.спектр: 8 1,0-4,0 (В,19)р2 р 5" (5,3)у, ,7,1-7 г 25 (пзк 5) 7 ю 7 7 к 988 24ЯИР-спектр показывает, что продукт содержит примерно 83 5-ацетилизомера. Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из смеси эфира с ацетилацетатом с последующей кристаллизацией гидрохлорида изацетона; т .пл 160-172 С (с разл.);ИК-спектр 1700 см 1 (в СОСНЗ).Найдено,: С 75,76; Н 7,451И 3,58;СЕ 8,22,С гб Н 28 ИО ф НСЕВычислено,%: С 7656; Н 7,36и 3,43; СЕ 8,71,П р и м е р 67. Гидрохлорид 5-(0 с-оксиэтил)-2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4: б, 7) циклогепта 1,2-с( пиррола,Во взвесь 0,5 г литийалюминийгидрида в 25 мя эфира по каплям добавляютраствор 2,3 г 5-ацетил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо З, 4: б, 7 циклогепта 1,2-с пиррола в 10 мл эфира. Реакци. онную смесь 16 час нагревают с обратным холодильником, после чего избыток литийалюминийгидрида разрушаютдобавлением насыщенного водного раствора сульфата натрия. Взвесь фильтруют с помощью диатомовой земли,фильтрат выпаривают досуха. Остатокрастворяют в хлористом метилене,раствор промывают водой, сушат карбонатом калия и концентрируют в вакууме, получая 1,4 г названного продукта в виде масла; ЯИР-спектр:Ь 1,0-4,0 (Е,19)у 1,3 (с(,3)у 3,04,0 (тп, 1)у 4,7 (1, 1)у 6,8-7,4 (й,.7).Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водородат пл 156 1650 С.Найдено, : С 74,97 р Н 7,611И 3,27.С 26 Нд 2 ИОНСВ)Вычислено,: С 76,19; Н 7,81;И 3,42.П р и м е р 68. Гидрохлорид 5-окси-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН=За,8-метанодибенэо 3,4 . б, 7 циклогепта 1,2-с пиррола.В раствор 5,0 г (14,5 ммоля) Ъ-амин о-ци клоп ентилметил, 3, 8, 12;-т етра гидроН а, 8-мет аноди бен во3, 4: 6, 7) цикл огепт а 1, 2-с 1 пиррола в50 мл 1 н. водной соляной кислоты,охлажденной до 00 С, по каплям добавляют раствор 1,0 г (14,5 ммоля) иитрита натрия в 5 мл воды. Реакционнуюсмесь перемешивают 16 час при комнатной температуре фильтруют и затемнагревают до 90 С. Собирают осадокназванного соединения фильтрациейт.пл. 218-229 С; ЯМР-спектрсвободного основания: о 1,0-4,0 Оп,19)у6,3-6,7 (то,2)у 6,7-7,2 (т,5); 8,7Вычислено;Ъ; С 75,47; Н,7,34; Н 3,67 р СО 9,3.П р и м е р 69, Гидрохлорид 5- -Формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо,4:6,71 циклогепта 1,2-с пиррола.Раствор 5, О г (1 3, 6 ммол я) 2-цикл опентилметил, 3, 8, 12 в-т етрагидро Н-За,8-метанодибензо 3, 4; б, 7) циклогепта 1,2-с 1 пиррола в 100 мл хлористого метилена охлаждают до 0 С, затем в течение трех минут по каплям добавляют 11,0 мл (19,0 г, 0,1 моля) четыреххлористого титана, после чего по каплям при О, С добавляют 6,0 г0(52,2 ммоля) А,й-дихлорметилового эфира. Реакционной смеси дают нагреться 5 до 25 фС, затем ее кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и выливают в ледяную воду . Продукт экстрагируют хлористым метиленом, собранные экстракты про мывают водой, 10 Ъ-ным водным раствором карбоната натрия и затем водой. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме, получая 4,2 г названного соединения в виде масла; 25 ЯИР-спектр: В 1,0-4,0 (5,19); 6,9- 7,3 (Уц,5)р 7,5 (3 от 3,1)р 7,8 (Д,1)у 9,86 (8,1.Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из смеси эфира с этилацетатом, кристаллизацией гидрохлорида из ацетона и затем пере- кристаллизацией из ацетонитрила; т,пл. 170- 175 С; ИК-спектр: 1700 см (СН=О).П р и м е р 70. Гидрохлорид- бром-цикл опентилметил, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-За, 8-метаноди бензо, 4: б, 7 циклогепта 1, 2-с 1 пиррола.Раствор 5,0 г (14,55 ммоля) 5- 40 -амино-циклопентилметил, 3,8, 12 в-тетрагидроН-За, 8-метанодибен зов 3, 4: б, 71 циклогепта 1, 2-с 1 пиррола в 25 мл 40 Ъ-ной бромистоводородной кислоты, охлажденной до 50 С, диазо тируют раствором 1,1 г (16 ммолей) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, фильтруют и затем по каплям добавляют в раствор 50 4,0 г (27,7 ммоля) бромистой меди в 25 мл 48 Ъ-ной бромистоводородной кислоты, выдерживают 16 час, Разбавлением водой получают осадок, который собирают Фильтрацией. Твердое ве" 55 щество экстрагируют хлорйстым метиленом, органический слой промывают 1 н водным раствором гидроокиси натрия, затем водой. Экстракт сушат карбона" том калия и выпаривают, получая 1,2 г названного продукта в виде масла; ЯМР-спектр: Б 1;,0-40 Оп,19); 6,8- 7,5 (п 1,7).Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого .водоро- да.65 Найдено, Ъ: С 62,78; Н 5,95; Ы 3,47.Ср 4 НрМВгф НСЕВычислено,Ъ: С 64,80 р Н 6,07 р Н 3,15.П р и м е р 71, Гидрохлорид 5- -ацетил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо, 4; б, 7 циклогепта 1, 2-с ) пирролоксимаВ перемешиваемую смесь 5,0 г (13,6 ммоля) 5-ацетил-циклопентилметил,3,8,12-тетраги роН-За,8- -метанодибензо 3,4:67 циклогепта - 1,2-спиррола и 1,5 г (21,3 ммоля) гидроксиламингидрохлорида в 25 мп. этанола и 5,0 мл воды по порциям добавляют 2,8 г (70 ммолей) порошковой гидроокиси натрияРеакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 минут, охлаждают и, распределяют между водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле СС Ф 7 с применением 5 Ъ метанола в хлороформе, получая 1,3 г названного оксима в виде масла; ЯИР-спектр;с 1,0-4,0 (ц,19);2,2 (8,2); 6,8-7,4 (1 Ч,7)( 7,5 (5,1),Гидрохлорид получают в эФире с применением сухого хлористого водорода.Найдено,Ъ: С 73,56; Н 7,37;Б 6,37.С 2 Нэо иО НСЕВычислено,Ъ: С 73,85; Н 7,34; Б б,бЗ.П р и м е р 72, 5,11-диамино- -2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетра- гидроН-За 8-метанодибензо 3,4:6,7- циклогепта 1,-с)пиррол.Раствор 5,0 г 5,11-динитро-циклолентилметнл,3,8,12 в-тетрагидро- - 1 Н-За,8-метандибензо 3,4:6,7) циклогепта 1,2-с 1 пиррола в тетрагидрофуране гидрируют при давлении 50 фунтов и комнатной температуре с применением 0,2 г катализатора на основе окиси платины, получая 5,3 г названного соединения в виде масла; ЯИР- спектр; Ь 1,0-4,0 (Я,19); 3,4 (5,4);6 2-бг 7 (ф 14 г бю 8 7 гО (П 3 г 2)Гидр.-. лорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода.511-динитро-соединение, используемое в качестве исходного, получают нижеследующим способом. 10,0 г (27,36 ммоля) 2-циклопентнлметил, 3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибен зо 3, 4: б, 71 циклсгепта 1, 2-с пиррола нитрируют 5,6 г (55,4 ммоля нитрата калия в жидком Фтористом водоРоде, получая 5,5 г вышеназванного исходного пиррола. Гидрохлорид получают в ацетоннтриле, отделяют и перекристаллизовывают из нитрометана,27 6590получая 3,3 г очищенного продукта ст,пл. 205-214 С (с разл .); ИК-спектр:о1340 см" (НО), 7 идкостной хроматографией высокого давления обнаруживают наличие всего. лишь одного изомера,Масс-спектР для: С 4 Н 25 ИЭ 04 НС 8, 5Найдено.: мол.в. 419 р 1874Вычислено: мол.в. 419 1844Найдено,: С 60,37; Н 5,54;И 8,8 у Сй 7,03.Сд Ну 5 Ид 04 НС 8 10Вычислено, : С 63,22; Н 5,71;И 9,22; С 1 7,79,П р и м е р 73. Гидрохлорид 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За, 8-метандибен зо 3, 4: 6, 71 циклогепта 1, 2-спиррол-карбоновойкислоты.Раствор 6,5 г (38,2 ммоля) нитрата серебра в 50 мл 50-ного водногоэтанола добавляют в раствор 4,0 г(0,1 ммоля) гидроокиси натрия в 50 мл50-ного водного этанола, после чегоэту смесь добавляют в смесь 4,2 г(11,8 ммоля) 5-Формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо(3,4:6,7)циклогепта 1,2-с 3 пиррола в 25 мл этанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 16 час и фильтруют.Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Собранные экстракты выпарйвают,остаточное масло кристаллизуют изацетона, получая 1,2 г названногогидрохлорида кислоты с т,пл,340-34 С(%,2),Найдено,: С 72,09; Н 6,60; 40М 3,59, С 6 8,4,СД 6 НР НО, НС 8Вычислено, : С 73,26; Н 6,84;Ы 3,42 у С 6 8,67,П р и м е р 74Гидрохлорид метилового эфира 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3, 4: б, 71 циклогепта 1,2-с -пиррол-карбоновой кислоты,Метиловый эфир карбоновой кислоты, 60полученный в примере 73, получаютвзаимодействием ее с метанолом ихлористым тионилом; затем превращаютв гидрохлорид с т.пл. 160 С (с разл.);ОИК-спектр 1750 см 1 (в СОСН);ЯМР-спектр свобОдного основания0 1,0-4,0 (Я,22)у 6,9-7,3 (а,5.)7,7 ( 3 от 3,1)1 8,0 (с 3,1).П р и м е р 75. Гидрохлорид 5-(1-(1-окси-бутенил)-2-циклопентилметил,3,8,.12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,46,7)циклогепта )1,2-с(пиррола.Раствор 3,0 г (8,4 ьюоля) 5-формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибенэо 88 28Зр 4:6,7) циклогепта 1,2-с пиррола в25 мл эфира по каплям добавляют креактиву Гриньяра, полученному из4,0 г (33,6 ммоля) аллилбромида и0,8 г (33,3 ммоля) магния в 25 млэФира. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре,затем выливают в насыщенный водныйраствор хлористого аммония. Продуктэкстрагируют хлористым метиленом,органический слой промывают 2 н.водной гидроокисью натрия и водой. Метиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают, получаяназванный пиррол в виде масла; ЯМРспектр: о 1,0-4,0 (щ,19) 1 2,2-3,9(щ,4)( 4,9-5,2 (щ,2); 5,3-5,8 (щ, 1);6,8-7,5 (Гп,7)Гидрохлорид получают в эфире сприменением сухого хлористого водо-рода; т,пл. 162 С (с разложением).0П р и м е р 76. Гидрохлорид 5- -хлор-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо(3,4::6,7)циклогепта(1,2-с)пиррола.Раствор 2,5 г (6,02 ммоля) 5-амино-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-,метанодибензо 3,4:6,7- циклогепта 1,2-с пиррола в 25 мл 80 ной соляной кислоты, охлажденной до .ОС, диазотируют с применением раствора 0,5 г (7,23 ммоля) нитрита натрия в 2,5 мл воды. Реакционную смесь по каплям добавляют в раствор 1,3 г(13,14 ммоля) хлористой меди в 25 мл 80-ной соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 16 час, распределяя затем межДу водой и хлористым метиленом. Органический слой промывают водой, 1 н,.водным раствором гидроокиси натрия, водой, сушат сульфатом натрия и вайариваюттр получая 2,0 г названного пиррола в виде масла.Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли из эфира с последующей кристаллизацией гидрохлорида из ацетона, ЯМР-спектр свободного основания: о 1,0-4,0 (Я,19) 7,0-7,25 (п,7).П р и м е р 77. Гидрохлорид.5- -Фтор-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо )3,4:6,71 циклогепта (1,2-с) пиррола.Раствор 5,0 г (14,5 ммоля) 5-амино-циклопентилметил,3,8,12 в-ТетрагидроН-За,8-метанодибензо(.3,4: Чр,7 циклогепта(1,2 тс)пиррола в 60 мл б н.водной соляной кислоты, охлажденной до 00 С, диазотируют раствором 1,.1 г (16,9 ммоля) нитрита натрия в 4,1 мл воды. При 00 С реакционную смесь насыщают натрийфторборатоми экстрагируют этилацетатом. Выпариванием растворителя в вакууме получают 5,0 г диаэонийфторборатной соли (с термическим разложением). Остаток распределяют между водой и хлористым метилеиом, органический слой промывают 1 и.водным раствором гидроокисинатрия, затем водой. Метиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают, получая 2,1 г названного пиррола, ЯМР-спектр: 0 1,0-4,0 (щ,19) 6,6-7,4 (о,7); РЯМР (фтортрихлорметан); при 116,3 м.д, - синглет. Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода.П р и м е р 78. Гидрохлорид 5- -дифторметил-циклопентилметил, 3, 8,12 в-тетрагидроН-За,В-метанодибензо 3, 46, 71 циклогепта 1, 2-с пнррола. 10Раствор 3,0 г (7,6 ммоля) гидрохлорида 5-формил-циклопентилметил- -2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,В-метанодибенза 3,4: 6,71 циклогепта 1, 2-с пиррола в 25 мп хлористого метнлена )5 охлаждают до 0 С и обрабатывают 3,0 мл (23,8 ммоля) трехфторднэтнл,аминосеры. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду, Продукт экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают водой, водным раствором гидро- окиси натрия и снова водой. Экстракт высушивают карбонатом калия н выпаривают,. получая 3,0 г названного пиррола. Образец очищают кристаллизацией трифторацетатной соли нз эфира и затем гидрохлорида иэ ацетона т .пл,240-251 ос (с разл.); ЯМР-спектр свободного основания:8 1,0-4,0(в,19);6 6 (1, 1) т 7,0-7, 1 (в,6) р 7, 4 (д, 1) уГ 9 ЯИР (фтортрихлорметан) свободио,Го основания: трнплет при 109,72 м.д, (расщепление дублета: 109,38 и 110,10 м.д.).П р и м е р 79. Гидрохлорид 5,11-дихлор-циклопентнлметил,3, 8,12 в-тетрагидроН-За,В-метанодибенэо 3, 4 г 6, 7 циклогепта 1,2-с пн-.; - рола. 40Раствор 4,8 г (13,3 ммоля) 5,11- -диамино-циклопентилметил,3,8, 12 в-тетрагидроН-За 8-метанодибенэо,4;6,71 циклогепта ,2-с пиррола в 50 мл ВОЪ-ной соляной кислоты, охлаж денной до 00 С диазотируют раствором 1,0 г (14,5 ммоля) нитрита натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь по каплям добавляют в раствор 2,6 г (26,3 ммоля) хлористой меди в 40 мп концентрированной соляной кислоты. Реакционнойф смеси дают отстояться в течение 16 час затем ее распределяют между водой и хлористым метиленом, Органический слой промывают водой, 1 н.водным раствором гидро- окиси натрия и снова водой, Иетиленхлоридный раствор сушат карбонатом калия и выпаривают. Остаточное масло хроматографируют на силикагеле СС Ф 7 с применением хлороформа, получая 60 1,4 г названноГо пиррола в виде масла; ЯНР-спектра 8, 1,0-4,0 (в,19) ) 7,0- 7,2 (в,6), Гидрохлорид получают в эфире с применением сухого хлористого водорода. Образец очищают кристалли эацией трифторацетатной соли иэ эфи.ра.П р и м е р 80, Гидрахлорнд 11--1 Н-За,В-метанодибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола.Раствор 4,0 г В-хлор-метил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бенволобенэиэоиндола в 15 мл трифторуксусной кислоты нагревают в течение 12 час, до1750 С в трубке Карнуса. Трнфторуксусную кислоту удаляют в вакууме,раствор остатка в хлористом метиленеПо каплям добавляют в охлаждаемую перемешнваемую смесь 200 мл 2 н.гидроокиси натрия и хлористого метилена.Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают, получая2,2 г 11-хлор-метил,3-дигидро-ВН-За,В-метанодибенэо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола в виде масла;ЯМР-спектр: 2,1 и 2,6 (АВ д=9 Нг)низший компонент расщепляется сновапри 4 Нг; высший компонент при приблизительно 1 Нг; 2);2,7 (з,З)у 3 2 и 3,9 (АВО,Т = 10,.2)у3,9 (а,4 Нг,1)у 6,1 (з,1)з 6,77,5 (в,7) .Раствор масла (7,5 ммоля) в 25 мптетрагидрофурана обрабатывают сухимхлористым водородом с охлаждениемдо достижения кислой реакции. Затембез промедления добавляют раствор1,4 г (22,3 пвсля, цианборгидриданатрия в 20 мл ма.анола. Реакционную смесь перемешивают несколько часов прн комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток распреде 1 аот между 1 н.гидроокнсью натрияи хлористым метиленом. Органическийслой отделяют, промывают водой н выпаривают, получая 11-хлор-метил, 3,8,12 в-тетрагидроН-За,В-метанодибензо 3,4:6,7 цинлогепта1,2-сниррол в виде масла. Гидрохлорнд получают в эфире 1 т.пл,185195 е; (с разл .), ЯМР-спектр свободного основания 8 2,2-4,1 (а,11);6,8-7,4 (в,7); при 220 ИНс, указывает наличие . -х изомеров в соотно-шении В:1:11-хлор- и 5-хлор, возникающих вследствие перегруппировкипо Меервейну-Вагнеру.Ра.жепление иэнизшего в высшее пале в дублет (1 "чают следующим способом, Взвесь 30,0 г (0,12 моля 2-хлорантральдегида в 300 мл этанола нагревают с обратным холодильником вместе с 45 мл (31,5 г, 1,0 моль) метиламина в течение 30 мин, Нерастворимые компоненты удаляют фильтрацией горячей ре акционной смеси. Охлажденный фильтрат кристаллизуется с образованием 11,8 г 2-хлорантральдегидметилимина с т.пл. 136-138 С; ЯМР-спектр: В 3,8 (сй, 3) у 7 2 8 6 (в 8) р 9, 3 ( я 1), 10К шламу 11,8 г (46,5 ммоля) имина в 80 мл метанола и 12,5 мл уксусной кислоты по порциям при охлаждении добавляют 7,0 г (0,11 ммоля) цианборгидрида натрия, Реакционную смесь 15 16 час перемешивают при комнатной температуре, затем ее подкисляют при охлаждении с помощью 31 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь подщелачивают 6 н.гидроокисью натрия с последующим распределением между водой и хлористым метиленом.Нерастворимые компоненты удаляют Ы фильтрацией, органический слой отделяют, сушат и выпаривают, получая 10,1 г 2-.хлор-й-метил-антраценме тиламина в виде янтарного цвета масла; ЯМР-спектр: о 1,6 (я,1); 25 (я,3); 4,4 (я,2)р 7,1-8,3 (в,8).Смесь 13,1 г (51,3 ммоля) амина, 30,0 г (0,22 моля) пропаргилбромида и 43,0 г (0,33 моля) диизопропилэтиламина в 75 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре5 в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают, получая 12,1 г 2-хлор-М-метил-И-пропаргилантрацен-метиламина в виде масла; ЯМР-спектр: о 2,35 (я,ИСН 5); 3,2 (Й,ИСНСвСН)у 4,33 (я,Аг СН); 7,1- 8,6 (в,Аг), 45Раствор пропаргиламина в 100 мл ксилола нагревают 16 час с обратным холодильником, Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток хРЬ- матографируют на силикагеле с приме-. 50 нением хлороформа (силикагель СС. Ф 7), получая 4,0 г 8-хлор-метил,2,3,5" -тетрагидро,9 в-о-бензолобензизоиндола в виде светло-желтого масла; ЯМР-спектр: о. 2,5.(я,З); 3,2 (д, .2 Нг,2)у 1 3,6 (,я,2)у 5,0 (й,бН 2,1)у 6,5 (й/1,6/2 Нз,1)у 6,8-7,3 (в,Аг).П р и м е р 81, Гидрохлорид 11- -хлор-циклогексилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо- (3,4:6,7 циклогепта(1,2-спиррола.8-хлор-циклогексилметил, 2, 3, 5- -т етрагидро, 9 в-оен золобен зи зоиндол подвергают реакции перегруппировки с применением трифторуксусной кис-лоты (аналогично примеру 80 для В-ме тильного соединения), получая 11-хлор"(АВЯ Ю = 9 Нг компонент низшего поля расщепляется при 4 Нз; 2); 2,8(1,2); 3,2 (д,10 Нг,1); 3,9 (в,2);6,1 (я,1) 1 6,7-7,5 (в,7).Восстановлением этого промежуточного соединения посредством цианоборгидрида натрия получают 11-хлор-циклогексилметил,3,8,12-тетрагидроН-За,8-метанодибензо(3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол, выделенный из2-пропанола в виде гидрохлорида ст .пл, 239-242 С ( с раэл.); ЯМР-спектрсвободного основания: 8 0,5-4,0(в,21), 6,9-7,5 (в,7) при 220 МН 2указывает наличие 2 изомеров в соотношении 3:1: 11-хлор- и 5-хлор возникающих вследствие перегруппировкипо Меервейну-Вагнеру. Расщеплениеиз,низшего в высшее поле в дублет.Вычислено,Ъ: С 72,46; Н 7,0;М 3,8,Масс-спектр для Су НВСОН, Найдено: мол.в 295,1088, Вычислено:мол. в, 295, 1128,8-хлор-циклогексилметил, 2, 3, 5-тетрагидро, 9 8-о-бен золобен зизоиндол получают из 2-хлорантральдегидаи циклогексилметила как в примере 80для аналогичного 2-метильного соединения, Промежуточные соединения имеют следующие характеристики.2-хлорантральдегид-Б-циклогексилметилимин: т,пл, 106-107 С (в этаноле); ЯМР-спектр: 8 1,0-2,1 (в,11)3, 7 (Й,2);. 7 1-8,5 (в,8) т 9, 0 (я, 1) .Найдено,Ъ: С 78,43; Н 6,28И 4,20.С 2, НС 8 Ы.Вычислено,Ф: С . 78,69; Н 6,56 В 4,17.2-хлор-Н-циклогексилметил-антраценметиламин (масло); ЯМР-спектр: 8 1,0-2,1 (в,12;. 2,7 (6,2); 4,5 (я,2); 7,1-8,3 (в,8).2-хлор-И-циклогексилметил-И-пропаргил-антраценметиламин (масло)ЯМР-спектр 6 1,0.-2,1 (в,СН 2)1 2,4 (й., ЮСНу); 3,2 (й,НСНС=-СН); 4,4 (я,АгСН)у 6,7-8,2 (в,Аг).8-хлор-циклогексилметил,2,3, 5-тетрагидро,9 в-о-бензолобензизоиндола (гидрохлорид из 2-пропанола): т,пл. 135-137 С; ЯМР-спектр свободного основания:81,0-2,1 (в,11); 2,4 (й,2)у 3,2 .(Й,2 Нг,2)у 3,6 (я,2);-амино-циклопентилметил, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-За, 8-метанодибензо -3,4: 6, 7 циклогепта 1,2-с пиррола в5 мл концентрированной соляной кислоты и 120 мп воды, охлажденной до 150 С, добавляют ледяной раствор 1,5 гО(0,22 моля) нитрита натрия в 5 мчводы в течение 5 мин, размешивают10 мин при 0 С по порциям добавляют/ледяной раствор 1,4 г (0,22 моля) жазида натрия в 5 мп воды. Перемешивание продолжают в течение 1 часа при0 С. Затем реакционную смесь подщелачивают (рН 13) гидроокисью натрия,после чего выдерживают 16 час. Затем 25ее растворяют в хлористом метилене,органический слой отделяют, промывают водой и сушат карбонатом калия.Выпариванием растворителя получают4 г сырого, азида в виде темно-красного масла, которое очищают хромато"графией на силикагеле (5 метанолав хлороформе), получая названныйпиррол с ИК-спектром:сильное поглошение -Н=Б=М при 2100 см;3 Масс-спектрдля С 24 НИ 4. Найдено: мол.в.370,2156. Вычислено: мол.в. 370,2156.П р и м е р 83. Гидрохлорид окснма 5-формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола.Во взвесь 6,6 г (0,02 моля) 5-Формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,71 циклогепта 1,2-спиррола 45и 2,0 г (0,03 моля) гидроксиламингидрохлорида в 25 мп этанола по каплямдобавляют раствор 1,6 г (0,04 моля)гйдроокиси натрия в 5 мл воды, Реак.ционную смесь 30 мин перемешивают я)и затем 5 мии нагревают с обратнымхолодильником. Выпадает желтый тверцый продукт. Реакционную смесь раз.бавляют водой, экстрагируют хлористымацетиленом, экстракт высушивают карбонатом калия и концентрируют, Выпариванием эфира получают названный оксимв виде масла, которое кристаллизуютпутем добавления петролейиого эфира.ОкСим растворяют в эфире, раствор подкисляют, получая. 3,8 г гидрохлоридас т.пл. 200-20 ВЭС (с раэложениеМ,начиная от 185 фС),Найдено,: С 79,67;М 6,7865 Вычислено, : С 80,61; Н 7,58;И 7,52,Масс-спектр. Найдено: мол,в.372,2216, Вычислено: мол,в, 372,2203,П р и и е р 845-Фсрмил-циклспентилметнл,3,8,12 в-тетрагидрсН- За, 8-метаноднбензс З, 4: б, 71 циклсгепта 1, 2-с пиррсл-оксим-О- ( -метилкарбамат)-гидрсхлсрид.2 г (0,005 моля) 5-Формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензс 3,4:6,7 цнклогепта 1,2-спиррол-оксима растворяютв 2 мп бензола, содержащего 2 каплидилаурата дибутнлолова, и охлаждаютдс 10-15 С. В этот раствор по каплямдобавляют раствор 0,7 г (0,008 моля)метилизсцианата в 10 мп бензола.Реакционную смесь перемешивают 1 часпри комнатной температуре, концентрируют, полученное масло стверждаютпутем добавления нетролейксго эфира,получая 1,4 г сырого окси-(Н-ме-фтнлкарбамата), Продукт.хроматографируют на силикагеле с применением 5 метанола в хлороФорме, получая0,9 г очищенного продукта, которыйпереводят в гидрохлорид. ИК-спектрсоли показывает сильное ПоглощениеБН при 3300 см "и поглощение С:й 0при 1725 см 1П р н м е р 85, Гндрсхларид 5-цианс-циклопентклметил,3,8,12 в-тетрагидрсН-За,8-метансдибензо 3,4;6,7 циклогепта 1,2-спиррола.Раствор 20 г оксяма 5-Формил-циклопентилметнл,3,8,12 в-тетрагндрсН-За,8-.метансдибензо 3,4: 6,7циклсгепта 1,2-спиррола в 175 млангидрида уксусной кислоты нагреваютс обратным холодильником в течение1 часа и перемешивают .16 час.йнгидрИр,уксусной кислоты удаляют в вакууме,полученное масло растворяют в хлористом метилене, раствор промывают 0,1 н.раствором гидроокиси натрия, водой инаконец насыщенным раствором соли,Затем сушат, раствсрнтеп. зыпаривают, получают 15,8 г сырого нитрила.Продукт хроматсграфируют на флоразиле с применением хлороформа, а затем5 метанола в хлороформе, получаяб г очищеннога 5-циано-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагндроН-За,8-метансдибензо (3,4:6,71 циклогепта 1,2-спиррола. Свободное основаниерастворяют в эфире, переводят в гидрохлоридную соль, соль перекри=таллизсвывают иэ смеси этилацетата сметанолом; получают твердый белыйпродуктр тепл165 С (с раэла)р 168170 ОС. ИК-спектр показывает сильноепоглощение СЫ при 2200 см . Массспектр для С; Н 6 Ы. Найдено: мол.в.354,2090. Вычислено: мол.в. 354,2096.,П р и м е р 86, Гидрохлорид 2.35 659085 г 5-формил-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7)циклогепта 1,2-спиррола в 100 мл этанола и 0,1 г катализатора на основе РО гидрируют при25 ОС и 3 атмосферах в течение 2 час,Смесь фильтруют сквозь диатомовуюземлю, растворитель выпаривают. Образовавшееся масло растворяют в эфире,раствор подкисляют хлористым водородом. Выделяют 1,9 г названного соединения, т.пл. 290-293 С; ИК-спектр 1 Опоказывает характернбе поглощениеОН при 3300 см 1,36выпаривают с получением 3,3 г сырогоназванного.метилсульфонамида, которыйхроматографируют на силикагеле с применением 5-метанола в хлороформе.Получают 2,3 г очищенного продукта.этот продукт переводят в гидрохлорид,перекристаллизовывают из ацетона; ИКспектр отличается сильным поглощением -80- в областях 1140 и 1300 сма также поглощением ИН- при 3250.см ф.Формула изобретения 15Способ получения гетероциклических соединений общей формулы Найдено,%:И 3,63,С 75,33; Н 7,67; й 1 С ( Н 2 у ИО НС 1Вычислено,3: С 75,83; Н 7,64;И 3,54.П р и м е р 87. Гидрохлорид 5-Фторметил-циклометилпентил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-с)пиррола.1,0 г 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7)циклогепта 1,2-с)пиррол 25-5-метанолгидрохлорида растворяютв 25 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до 0 С. В этот растворпокаплям добавляют раствор 1,0 гтрехфтористой диэтиламиносеры в ЗО10 мл хлористого метилена. По завершении добавления раствор перемешивают16 час при 25 С, выливают на ланд,разделяют, органический слой промывают 0,1 н. гидроокисью натрия, водой, насыщенным раствором повареннойсоли и сушат карбонатом калия. Выпариванием растворителя получают 1,3 гназванного пиррола. Его растворяютв ацетоне, раствор подкисляют хлористым водородом.Гидрохлорид перекристаллиэовывают иэ смеси этилацетата с метанолом.Наличие Фтора подтверждается Р19ЯМР-спектром,Масс-.спектр для СН 8 ИР. Найдено: мол,в, 361,2204, Жычйсленомол.в. 361,2169 .П р и м е р 88, Гидрохлорид 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6/7) 50циклогепта 1,2-с)пиррол-И-метилсульфонамида,3 г (0,007 молл) 2-циклопентилме- .тил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7)циклогепта 551, 2-с) пиррол-сульфонилхлоридасмешивают с 75 мл ацетона,. взвесьпо порциям добавляют в 75 мл 40 ноговодного метиламина. Полученный синийраствор нагревают до 50 ОС на паровойбане; во время этого окраска меняетсяи переходит в желтовато-коричневую.Удалением растворителя получают коричневое масло, которое растворяют вхлористомметилене. Органический слойпромывают водой, сушат, растворитель 65 йгде В 1, й - водород, низший алкил, низший алкокси; гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, 2,2,2- -трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилсульфонил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, сульФамил, И-метилсульфамил, И,И-диметилсульфамил, метилсульфинил, гидразино" карбонил, гидроксиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил,С 4 - С, нитрогруппа;В - водород, алкил С 1- Сц, алкенил С- С/ связанный через насыщенный углеродный атом с азотом, циклоалкил С-С, пропаргил,сб -Фрилметил/ Ф-,тиенилметил/ - (СН)1, Ой, - (СН)СО, (низший алкил) и -СН(й 4) (Сн) йф максимум Сц , где= 2-6; и = 1-6, р:0-5; ВЕ- низший алкил, фенил йли . низший алкилфенил, йф- водород или низший алкил, Вф-гидрокарбонильная группа, содержащая по меньшей мере одно кольцо С 8-С 9, связанное с алкиленом через циклический атом углерода, с тем условием, что если р=0, то углеродный атом, связанный с СН(И 4), не является четвертичным углеродным атомом 1и, если й отличный от водорода, то атом азота может быть дополнительно эамещен кислородом в целях образования трет. окиси амина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей ФормулыСоставитель Г.МосинаРедактор Р.Антонова Техред З.Фанта Корректор Е.Папи Заказ 1886/59 тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Я, Раушская наб., д,4/5Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 37 65908где В , Ц и х имеют указанныеавыше значения, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом.Приоритет по пуизнкам:06.03.74 при Ц , В - водород,низший алкил, низший алкокси, гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил,2,2,2-трифторэтил, метилтио, трифторметилтио, трифторметилсульфонил, метилбульфонил, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил,сульфамил, Н"метилсульфамил, Б,11-.диметилсульфамил, метилсульфинил, гидразинокарбонил, гидроксиламинокарбонил,низший алкилкарбонил, циклоалкилкар"бонил С 4- Ст, и Ц - водород, пропаргил,Ю-фурилметил, 1530,01.75 при В , Цф - нитрогруппа,В, - алкил Со, алкенилСз-С связанныйчерез насыщенный углеродный атом сазотом, циклоалкил Сз-С, сь -тиенил 8 38метил, -(СН) ОМ, -(СН )СОВ(низший алкил), и -СН(В) (СНЕ)рВмаксимум С 4, где (2-6; П =1-6;р=0-5, Вз- низший алкил, фенил илинизший алкилфенил; .В 4- водород или;низший алкил; .В - гидрокарбонилная группа, содержащая по меньшеймере одно кольцо С- С 9, связанноес алкиленом через циклический атомуглерода, с тем условием, что еслир=0, то углеродный атом, связанныйс -СН(В 4), не является четвертичнымуглеродным атомом, и если В отличный от водорода, то атом азота можетбыть дополнительно замещен кислородом,в целях образования трет. окиси аминащИсточники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Джоуль Дж., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений,М., 1975,Способ заключаетдинение общей форму ся в том, что сое- слы где В, В, В имеют указанные выше2значения, подвергают взаимодействию 10 с восстанавливающим агентом.П р и м е р 1. 2-метил,3,8, 12 Ь-тетрагидро)-1 Н-За,8-метандибензо,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол.К раствору 0,88 г 2-метил,5-ди гидро,9 Ь-о-бензол-бензизоиндол- -2 Н-она в 10 мл хлористого метилена прибавляют 0,58 г брома в 10 мл хлористого метилена. После удаления растворителя получают 1,42 г 12 в, 20 13-дибром-метил,3,8,12-тетрагидроН-За,8-метанодибенэо 3,4;6,7- циклогента 1,2-с пиррол-она (1 а), т,пл. 215-216 С (раэл). Образец, выкристаллизованный из ацетонитрила, плавится при 221-222 ОС (разл); ЯМР-спектр:1,6-1,8 (щ, 1);2,3-2,8 (щ, 7); 5,1(с 1, ) = 4,5 Нг,1);5,7(д,З = 10,5 НЯ, 1); 5,8(с 1,1=4,5 Нг, 1); 6,6(а,З =10,5 Нз,1) и 6,9 (з, 3).Найдено,Ъ. "С 52,83 у Н 3,43 р И 3,34.С 1, Н Вг ЫО.Вычислено,%: С 52,68;Н 3,49;М 3,24.Смесь, состоящую из 8,07 г соединения 1 а, 17,2 г свежеперегнанного гидрида трибутилолова и 50 мл безводного бензола, греют при температуре кипения в атмосфере азота в течение 3 сут. Удаляют бенэол и остаток перегоняют на колонкепри температуре бани 125 С. Остаток кристаллиэуют 40 из изопропилового спирта, получают 3,63 г (выход 71) 2-метил,3,8, - 12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо - 3,4:6,7 циклогепта,2-спиррол- -она (16), т.пл. 141-146 С. Проба, 45 выкристаллизованная иэ иэопропилового спирта имеет т.пл 147-157 С.оНайдено,Ъ: С 82,31;Н 6,18;И 5,18.Ся НЛ ИОВычислено,%:С 82,88;Н 6,22 И 5,09, 50Смесь, состоящую иэ 1,65 г соединения 16 и 50 мл раствора 1 М диборана в тетрагидрофуране, кипятят в течение. суток. К охлажденной смеси медленно добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты, тетрагидрофуран удаляют в вакууме; 1.0 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к остатку и смесь кипятят 7 час, После упаривания до небольшого объема смесь зкстрагируют хлористым метиле ном. После удаления растворителя иэ остатка получают 1,57 г масла, содержащего в качестве основного компонента 2-метил,3,8,12 в-тетрагидро- -1 Н-За,8-метанодибенэо 3,4:6,7 цик,10 м е р 2. 2-метил,3,8,идроН-За,8"метанодибциклогепта 1,2-спиррперегруппировкой, катислотой.состоящую из 16,7 г 95 г пропаргиламинаиола, нагревают час до При12 в-тетраг3,4 зб,7полученныйэируемой кСмесь,альдегида,100 мл зта нз л,ли нтремлогепта 1,2-спиррол (1 в); спектрЯМР (220 п 1 с):2,6-3,1(щ,8); 5,9(, вероятно й/д, 1); бюб (с 1/др8/10 Нг, 1); 7,0 (й, 10 Йг и дополнительные полосы 2); 7,2 (з,З);7,4 (с 1/й, 10/4 Н, 1), 7,5 (й, 10 Нз,1)Продукт переводят в гидрохлоридс т.пл. 255-257 фС (разл.) после кристаллизации из ацетонитрила,Найдено,%: С 76,77; Н 6,56; И 4,70 .С,9 Н 2,СЗВычислено,Ъ: С 76,62;Н 6,77)И 4,70,2-Метил,5-дигидро,9 в-о-бенэол-бензизоиндол-2 Н-он получают следующим образом. Смесь, содержащую 25 г9-антраценкарбоновой кислоты и 75 мпхлористого тионила, кипятят 1 час.Избыток хлористого тионила удаляютв вакууме при 30 мм рт.ст. и температуре бани 90 С; добавляют 50 млтолуола и вновь концентрируют. Операцию повторяют еще раз, получают28,3 г хлористого 9-антроила в видевлажного, гигроскопичного твердоговещества желтого цвета.Раствор 20,8 г хлористого 9-антроила в 100 мл тетрагидрофурана прибавляют при 10-15 дС к раствору 14,2 гБ-метилпропаргиламина в 50 мл тетра"гидрофурана, После перемешиванияпри комнатной температуре в течение3 час растворитель удаляют и остатокперемешивают с хлористым метиленоми 5-ным водным раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метиленавысушивают и концентрируют, получают23,3 г сырого й-метил-И-пропаргил-антрамида в виде масла. ЯМР-спектр1,7-2,9 (щ,9); 5,4 (й, 2,5 Нг, 1,3); 6,4 (д,2,5 Нг, 0,7); 6,7(з, 0,9);7,4 (С, 2,1) 1 7,7 (1, 2,5 Нг, 0,7),8,0 (1,0,3),Спектр показывает присудвух ротамеров.Смесь, содержащую 23,2 г сырого(в 9)Е 5 1 (1, 2 Нг,2) и 7 рЗ (1,2 Нг, 1).Найдено, Ъ: С 88,83; Н 5,56; И 5,87С ЕЕа НВычислено,Ъз С 88,8 бе Н 5,39 еН 5,76,Смесь, содержащую 19,4 г сырогоБ-пропаргил"антраценметилениминаи 200 мл п-ксилола, кипятят 3 час.После охлаждения-осаждается 14,6 г3,5-дигидро,9 в-о-бенэолбензизоиндола (2 б), т.пл. 212-214 С. Другие1,4 г продукта получают после удаления растворителя иэ маточного раствора с последующей кристаллизациейостатка из 50 мл ацетонитрила; спектрЯМР 11,1 (в, 1); 2,5-3,5 (в, 9)Е4, 8 (й, 3 = б Нг, 1) и 5, 4 (1,2 Нг, 2),Найдено,Ъ: С 89,101 Н 5,58,"В 5,66.С,вн,э НВычислено, Ъ: С 88, 86; Н 5, 39;И 5,76. Смесь, состоящую иэ 8,19 г 3,5-дигидро,9 в-о-бензолбензизоиндола, 25 мл муравьиной кислоты и 25 мл водного раствора формальдегида, кипятят 3 час. Прибавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и удаляют летучие вещества. Остаток перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия и хлористым метиленом. После удаления растворителя пэ ьысушенных хлористометиленовых экстрактов и кристаллизации остатка из ацетонитрила получают 5,04 г (выход 58%) 2-метил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбенэизоиндола (2 в), т.пл.196 в 1 С; спектр ЯМР:2,4-3,1(в, 8)Е 3,3 (й значения , 3 = 6,2 Нг, 1)Е 4,8 (й, б Нг, 1)Е 6,1 (з, 2)Еб,б (й2 Йа, 2), 7,3 (в, 3)Найдено,Ъз С 88,05 Е Н 6,911 Б 5,3219 цВычислено,Ъ: С 87,99 е Н 6,61; Н 5,40. Закупоренную трубку Кариуса, содержащую 20,0 г 2-метил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о"бензолбенэизоиндола и 80 мл трифторуксусной кислоты, нагревают 8 час до 150 С. Кислоту отгоняют, остаток растворяют н хлористом метилене и раствор медленно добавляют к перемешиваемому, охлаждаемому 15-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке. Слои разделяют и водную Фазу экстрагируют хлористым метиленом. После удаления растворителя иэ объединенных экстрактов получают 19,6 г 2-метил,3-дигид 9088 6роН-За, 8-метанодибенэо 3,4:6,7циклогепта 1,2-с пиррола ( 2 г)Еспектр ЯМР:ь 2,5-3,3 (в, 8); 3,9(квартет АВ, 3 = 9 Нг; компонент внизшей области расщепляется 4 Нг,компонент в высшей области 1 Нг; 2).Образец, кристаллизованный два разаиз изопропилового спирта, имеет 10 т.пл . 119,5-120 С.Найдено,Ъ: С 87,66 Е Н 6,74; В 5,45.Сн, ИВычислено,%; С 87,99; Н 6,61;И 5,40.Описанную выше перегруппировкуможно осуществлять также с применением и-толуолсульфоновоой кислоты вуксЕусной кислоте при температуре165 С.Смесь, состоящую из 13,6 г 2-метил,3-дигидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7 циклогента 1,2-спиррола,100 мл уксусной кислоты и 2 г 10-ного палладия на угле в качестве ката- .Лизатора, встряхивают при давлении 25 водорода 40 Фунтов/Футг при комнатнойтемпературе до постоянного давления.Отфильтрованную смесь концентрируют,остаток экстрагируют несколько раэхлористым метиленом. После удаления 30 растворителя иэ высушенных экстрактов получают 137 2-метил,3,8,12 в-;ет; агидроН-За,8-метанднбензо 3,4:6,7-циклогепта,2-спиррола(1 в), спектральный анапиз ЯМР иденти чен с продуктом, пслученным по примеру 1 Гидрирование соединения 2 г в целях получения соединения 1 в можнопроводить также с применением платинового катализатора в тетрагидрофуранеВ случае применения тетрагндрофуранав качестве Растворителя вместе с палладиевым катализатором, получают также один иэ стереоизомеров формулы45Процесс восстановления соединения2 г для полу 1-.ния 1 в можно веститакже при использовании цианоборгидрида натрия в меси уксусной кислоты50 в метаноле при комнатной температуре.П Г ч:, е р 3. 2,3,8,12 в-тетра.гидроН-За,8-метандибенэо 3,4:6,7циклогепта 1,2-спиррол,Процесс проводят аналогично попримеру 1 при использовании 3,5 дчгидро,9 в-о-бензолбенэиэоиндол"-2 Н-она, заменяя его Н-метилгомологи.Получают 2,3,8,.12-тетрагидроН-За,8-метанодибенэо 3,46,7 циклогепта1,2-спиррол в виде масла, котороепри высыхании на воздухе медленнообразует твердый карбонат. СпектрЯМР: Е, 2,6-3,1 (в, 8); 6,0-6,4 .(в,3) и 75-ВО (в, 3),Гидрохлорид плавится при 311-312 СНайдено,: С 76,60; Н 6,52 СИ 4,87.С(8 Н)8 СЮВычислено, С 76,18; Н 6,39;И 4,94.Исходный материал получают по способу аналогично примеру 1, заменяяИ-метилпропаргиламин прсупариламином. 52,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибензо 3,4:6,7 - циклогепта 1,2-спиррол получают гидрогенолизом 2-бензил,3,8,12-.тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:671 циклогепта 1,2-с) пиррола с применением палладия на угле в уксусной кислотепри комнатной температуре при давлении 40 фунтов/футП р и м е р 4. 2-бенэилРЗ/8 р 12 в 15(в,10); у 220 МНг,с 6,0-8,0 - область 25распадается (от низшей к высшей области) на 4-протоновый мультиплет,1-протоновый триплет, 1-протоновыймультиплет, 2-протоновый мультиплети 2-протоновый квартер ЛВ (Э = 10 Н) 30опять с расщеплением одного компонента (3 = 4 Н).Исходный материал получают следующим образом,К смеси, содержащей 30 мл бензиламина и 60 мл тетрагидрофурана, добавляют по каплям при охлаждениираствор 9,86 г хлористого 9-антроилав 30 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрируют и остаток растворяют в хлористомметилене, Раствор промывают разбавленной кислотой и разбавленным основанием, высушивают и концентрируют,получая 12,45 г сырого Н-бензил- 45-антрамида. Продукт добавляют к суспенэии 2,50 г гидрида натрия (50-ныйраствор в масле, промытый предпочтительно гексаном) в 80 мл тетрагидрофурана смесь кипятят 30 мин и ох- Млаждают. Добавляют бромид пропаргила.(6,0 г) в 10 мл тетрагидрофурана,затем реакционную смесь кипятят 2 час.Прибавляют воду и хлоричтый метилен,.слои разделяют и. высушенный органи-,. 55ческий слой концентрируют, Остаток(сырой Н-бвнэил-М-пропаргил-антрамид) кипятят вместе с 100 мл и-ксилола в течение 2,5 час.После охлажденияосаждаются 9,8,1 г 2-бензил,5"дигидро,9 в-о-бенэойбензизоиндол-2 Н-она.П р и м е р 52-бензил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибеизо 3,46,7)циклогепта 1,2-,.с)пиррол, по"лученнйй перегруппировкой, каталиэи-руемой кислотой,Я Смесь, состоящую иэ 100 г 9-антральдегида, 53 г бенэиламина и 300 млзтанола, кипятят в атмосфере азотав течение 2,5 час. Полученный такимобразом раствор Л-бензил-антраценметиленимин (5 а) охлаждают до 60 ОС,медленно прибавляют 18,78 г боргидрида натрия, выдерживая температуру60-65 С. После перемешивания приокомнатной температуре в течение16 час избыток гидрида разлагают,медленно добавляя концентрированнуюсоляную кислоту. Смесь переводят воснование и повторно экстрагируютхлористым метиленом. После удалениярастворителя из высушенных экстрактов получают 139,9 г Б-бензил-антраценметиламина (5 б). Спектр ЯМРс1,8-3,0 (в,14)у 5,5 (з, 2)у6,2 (з,2)у 8,5 (з,1),Продукт растворяют в 300 мл хлористого метилена, добавляют 200 мл10-ного водного раствора карбонатакалия и 100 мл бромида пропаргила,смесь интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 час; Слои разделяют,водный слой экстрагируют однократнохлористым метиленом, соединенныеэкстракты промывают концентрированным раствором хлористого натрия ивысушивают. После удаления растворителя получают 153,5 г М-бензил-В-пропаргил"антраценметиламина (5 в).Спектр ЯМР: 1 1,5-3,0 (в,14); 5,5(э,2)С 6,9 (с 1 3 "2 5 Нг,2) и 7,7(1,и 25 Н 1).Продукт кипятят в 1 л толуола2,25 час, После удаления растворителя получают сырой 2-бензил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбенэизоиндол ( 5 г). Смесь, состоящую из 48,9 г 2-бензил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбензиэоиндола (5 г) и 150 мл трифторуксусной кислоты, нагревают до 150 Св течение 12 час в трех трубкахКариуса. Избыточную кислоту отгоняютв вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене,раствор медленно добавляют к охлаждаемому, перемешиваемому 15-ному водному раствору гидроокиси натрия в избытке, Слои разделяют, водную фазу экстрагируют однократно хлористым метиленом, соединен"ные экстракты высушивают. После удаления растворителя и кристаллизацииостатка из 150 мл ацетонитрила получают 38,3 г 2-бензил,3-дигилроН"-За,8-метанодибензо 3,4 с 6,7 циклогептз(3,4:6,7)циклогепта 1,2-с)пирро"ла (5 д) . Спектр ЯМРу 1 2,4-3,1 (в,13) у 3,7 (8,1)у 5,7-7,8 (в 7)Продукт после кристаллизации из ацетонитрила, имеет т,пл. при 135- 145 о СНайдено,: С 89,56 С Н 6,451 г 4,46.С У 5 Н Ивычислено,З: С 89,51; Н 6,31;Н 4,18,Смесь, содержащую 37,7 г тонкоизмельченного 2-бензил,3-дигидро-ВН-За-В-метанодибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола (5 д), 300 мпметанола, и 40 мл уксусной кислоты,охлаждают льдом, после чего медленнсприбавляют 14,8 цианоборгидрида натрия. Полученную смесь перемешиваютпри комнатной температуре 3 час, охлаждают и обрабатывают 50 мл концентрированной соляной кислоты. Послеперемешивания в течение 0,5 час прикомнатной температуре смесь переводятв основание и экстрагируют несколькораэ хлористым метиленом. После удаления растворителя из высушенныхэкстрактов получают 37,5 г 2-бензил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,46,7 циклогепта 1,2-спиррола, идентичного по спектральномуанализу с продуктом, полученным попримеру 4. Гидрохлоркд после перекристаллизации из этанола имеет,т.пл. 195-200 фС (с разл).Найдено,Ъ: С 79,92; Н 6,80;Б 4,13.СДб Н,4 С 2 ИВычислено,Ъ: С 80,30; Н 6,47Н 3,75.Промежуточный продукт, 2-бенэил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбензизоиндол (5 г) можно также получать следующим образом,К суспензии 10,19 г 3,5-дигидро,9 в-о-бензолбензизоиндола в 50 млметанола и 10 мл уксусной кислотымедленно добавляют при охлаждении4,70 г цианоборгкдрата натрия. Смесьперемешивают при комнатной температуре в течение ночи, избыточный гидрид разлагают с помощью концентрированной хлористоводородчой кислоты(ледяная баня), и смесь переводят воснование с последующим экстрагированием хлористым метиленом. Удаляя растворитель из высушенного экстракта,получают 10,49 г 1,2,3,5-.тетрагидро,9 в-о-бензолбензизоиндола в видемасла; спектр ЯМР:2,6-3,7 (щ,9);4,9 (й, б Нг,1) 6,0 (э,2); 6,5 (й,2 Нг, 2) и 7,5 (в, 1),К смеси, состоящей иэ 4,60 г1,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бенэолбенэиэоиндола, 5 г окиси магния и 20 млтетрагидрофурана, прибавляют 4,19 гхлористого бензоила. После перемешивания при комнатной температуре втечение ночи смесь Фильтруют, Фильтрат концентрируют и остаток растворяют в хлористом метилене, Растворпромывают последовательно 10-нымраствором карбоната калия и водой, споследующим удалением растворителя.В качестве остатка получают сырой2-бензоил,2,3,5-тетрагидро,9 в-обенэолбенэизоиндол, который кипятятс 2,83 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране в течение 4 час. К ох:6,7 циклогепта 1,2-с пиррола и 3 гокиси магния добавляют 0,93 г хлорида цкклопропанкарбонила и смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, Отфильтрованную смесь концентрируют, остаток растворяют вхлористом метклене, раствор промывают щелочью, высушивают,и концентрируют, Остаток кипятят 16 час с0,57 г литкйалюминийгкдрида в тетрагкдрофуране. К охлажденной смеси добавляют последовательно 0,6 мл воды,35 0,6 мл 15-ного водного раствора гидрооккси натрия, 1,8 мл воды; смесьфильтруют и фкльтрат концентрируютс получением 1, 35 г 2-циклопропилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,840 -метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола в виде масла; спектрЯРР:2)7-3,2 (щ,8)у 6,0-8,0(и,8)и 8,8-10,0 (тп,5),Последний переводят в гидрохло 45 5 10 15 20 лаждаемой смеси медленно добавляют2,8 мл воды, затем 2,8 мл 15 Ъ-ноговодного раствора гидрооккси натрияи под конец 8,4 мл воды, Смесь фильтруют к фильтрат концентрируют с получением 5,45 г сырого 2-бензкл,2, -3, 5-т етрагидро, 9 в-о-бек з олбензизоиндола (5 г) . Кристаллизацией 1,06 г продукта из нзопропилового спирта получают 0,66 г чистого соединения 5 г с т.пл. 125-12 бф.Спектр ЯМР:2,4-3,6 (в,14); 5,0 (д, б Нг,1); бу 2 (в,2) 6,3 (з,2) и б 7 (д, 2 Нг 2) .Найдено,: С 89,771 Н 6,26; Ы 4,26Н 1,ИВычислено, Ъ: С 89 51; Н б, 31; Н 4,18.П р и м е р б. 2-циклопропилметил, 3, 8, 12-тетрагидро" 1 Н-За, 8-метанодкбензо3, 4: б, 7 циклогепта 1,2-с пиррол.К суспензии 1, 34 г 2, 3, 8, 12-тетрагидроН-За, 8-метандибенэо 3, 4: рид, который кристаллизуют из изопро"пилового спирта. Т.гл, гидрохлориданеустойчива и зависит от скоростинагревания. Продолжая высушивациегидрохлорида,при 120-130 С в течение 8 часов при 0,1 мм рт. ст. получаютсвобогнь.й от растворителя продукт ст,пл, .1-252 С (с разл,) .Найдено,Ъ: С 78,01,. Н 6,91Н 4,50.С Н 24 С 6 ИВычислено,Ъ: С 78,20; Н 7,16;Н 4,14. П р и м е р 7. 2-циклопентилме. тил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,В-метанодибензо 3,4:6,7 цкклогепта,2-с,.1 иррол, полученный ацилированнем 2, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-За,8- -метанодкбензо,4:6,7 цкклогепта,2-с пкррола с последующим восстановленкем.659088 11Аналогично способу, описанному впримере 6, применяя хлористый циклопентанкарбонил вместо хлористого циклопропанкарбонила, получают 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидро"1 Н-За,8-метанодибензо (3,4:6,7 цикло"гепта 1,2-спиррол в виде масла, 5медленно кристаллизующегося, СпектрЯМРсй 2, 5-3, 0 (в, 8) и 6, 0-9, 0 (в, 19 ),при 220 ИНг 2 6,0-9,0 - область разложений, от низшей к высшей областина дублет дублетов .(Я=4,Нг,1) дублет 1 О. Продукт кристаллизуют из изопропилового спирта и сушат 9 час при110-115 СО, 2 мм рт. ст ., гидрохлоридимеет т,пл, 250-2536 С (разл,),20Найдено,В; С 78,52 с Н 7,831И 3,72. С у 4 Н 2 яС 0 ИВычислено,Ъс С 78,771 Н 7,71; И 3,83.И-окись 2-циклопентилметил, 3, - 8, 12 в-т етрагидроН-За, 8-мет андибензо 3, 4 с 6, 7 циклогепта 1, 2-с пиррола получают следующим образом. Раствор 3,92 г .свободного основания в 20 мл хлороформа медленно добавляют к охлаждаемой смеси, состоящей иэ 10 мл 40-ной надуксусной кислоты и ". г безводного ацетата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, охлаждают и пере водят в основание, добавляя 15-ный водный раствор гидроокиси натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют однократно хлороформом. Соеди- ненные органические Фазы высушивают 40 и концентрируют с получением 3,80 г сырого продукта, содержащего еще остатки растворителя. Спектр ЯМР показывает присутствие двух изомеров. Добавление горячего этилацетата вы зывает кристаллизацию одного изомера последний очищают перекристаллизацией из ацетонитрила. Спектр ЯИР (220 ИНк) от низшей к высшей обл,с ароматическая область2, 3-3,3 (с 1,3=7,5 Нк,1 й в,7); алифатическая область ь 5,5-9,0 (в,2; с 1, =4,5 Нк+ +в,2 р с 1,3 12 Нг,1 у в, 31 в,1 у с 1/д,3.=4,5/10 Нг,1 с 1,З =10 Н+в 3; в,4 и в,2),2-циклопентилметил, 3, 8, 12 в-тетрагидро-трансН-За, 8-метандибенэо 3, 4: 6, 7 циклогепта 1, 2-с пиррол расцепляют на его оптические антипод фракционной кристаллизацией (+) и (-) соли дибенэоил (-) винной кислоты. Гидрохлорид изомера (+) имеет Ю =+12 5 (с=2, 21 СНС 8 ); гидрохлорид изомера (-) имеет сс = -125 (с"- р сО =2,00 СНС),12П р и м е р 8. 2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метанодибенэо 3,4:6,7 циклогепта 1,2 спирроп,полученный катализируе"мой кислотой перегруппировкой 2-циклопентилметил,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбензиэоиндола.Аналогично способу, описанномув примере 5, применяя вместо бенэиламина циклопентилметиламин, получаютИ-циклопентилметил-антраценметнленимин (8 а)успектр ЯИР 1 с 0,9 (В, 1); 1,5-2, 8(в, 8) ф 3, 9 (в, 1) у 6, 0-6, 3 (сй, 4 Нг,1 и д, 10 Нг,1)у 6, 8 (д, 10 Нк,1) и7-9 (в,13),Найдено,Вг С 87 у 83 у Н 8 у 06 уИ 4,34.Сг 4 Нтз ИВычислено,г С 88 03 у Н 7,70)И 4,28,2-циклопентилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибенэо 3 4 гМф,7 циклогепта 1,2-спиррол (8 е)-;аидентичный при 220 ИНг по спектральному анализу ЯИР с продуктом попримеру 7. Процесс восстановлениясоединений 8 д и 8 е мсюкио осуществлять с применением водорода в уксусной кислоте и палладием на угле в качестве катализатора согласно способу,выписанному в примере 2П р и м е р 9. 2-циклопентилметил-.-2, 3, 8, 12 в-тетрагидроН- За, 8-мет анодибензо 3,4 с 6,7 циклогепта 1,2-спиррол,полученный каталиэируемой кислотой перегруппировкой 2-циклопентанкарбонил,2, 3-5-тетрагидро,9 в-обензолбензиэоиндола.Смесь, полученную из 12,07 г1,2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бенэолбензизоиндола, 70 мп хлороформа и 35 мптриэтиламина, обрабатывают 10,5 г хлорида циклопентанкарбонила, выдерживают температуру ниже 20 С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час добавляют 10"ный водный раствор гидроокиси натрия при охлаждении и смесь перемеши вают 30 мин при комнатной температуре. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила полу чают 13,14 г 2-циклопентанкарбонил, 2,3,5-тетрагидро,9 в-о-бензолбензизоиндола (9 а) .Спектр ЯМР: ь 2,5-3,5 (щ,9) у 48 (йб Нг 1)у 51 (8,2)у 5 ю 8 (з 2 )5 Нг,2), 6,7-8,7 (в,9), т .пл .189 в 1 С.Найдено,: С 84,04 у Н 6,79 у И 4,29. С.4 Н 2 зМОВычислено,: С 84,42; Н 6,79;Н 4,10.Смесь, содержащую 11,67 г продукта и 60 мп трифторуксусной кислоты, кипятят 2 час. Избыточную кислоту удаляют под вакуумом, остаток растворяют в хлористом метилене и раствор выливают в холодный. перемешиваемый водный раствор гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют .повторно хлористым метиленом, экстракты высушивают, растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из 40 мл толуола с получением 10, 89 г 2-циклопентанкарбонил, 3-дигидроН-За, 8-метандибензо, 4: б, 7- циклогепта 112-с пиррола (9 б) . Спектр ЯИР: С 2,5-3,2 (е,9) у 5,0-6,1 (уя,3) и 6,6-8,5 (ю,11.), т,пл.185-1860 С,Найдено,: С 84,60 у Н 6,93 у Ю 4,55. 35 С 24 Н 2 НОВычислено,: С 84,42; Н 6,79; Б 4,10. К охлаждаемой суспензии 0,40 глитийалюминийгидрида в 30 мл простого эфира добавляют 1,55 г соединения 459 б и смесь перемешивают при комнатнойтемпературе 6 час, Избыточный гидридудаляют добавлением 0,4 мл воды, затем 0,4 мп 15-ного водного растворагидроокиси натрия и 1,2 мл воды. 50Смесь Фильтруют и Фильтрат концентрируют. В результате кристаллизацииостатка из иэопропилового спирта получают 0,89 г 2-циклопентилметил, 3-дигидро" 8 Н-За, 8-метандибенэо 3,4:"6,7 циклогепта 1,2-спиррол (9 б)Повергают гидрированию в присутствиипалладия на угле в качестве катали затора в тетрагидрофуране, то образуется 2-циклпентанкарбонил, 3,8, -12-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 12-спиррол,имеющий по стереохимии цис-структуруу конденсированных колец в положенииЗа,П р и м е р 10. 2-аллйл, Зу 8, -12 в-тетрагидроН- За, 8-мет анодибензо - 3,4: 6,7 циклогепта 1,2-с пиррол.Смесь, состоящую из 2,19 г 2,3,8, 12 в-т етра гидроН-За, 8-мет анди бен з о 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррола,20 муу хлороформа, 20 мл 10-ного водного раствора карбоната кальция и 4 мяаллипбромида, интенсивно перемешивают в атмосфере азота при комнатнойтемпературе 5 час. Полученный осадокрастворяют при добавлении метанола,слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью хлористого метанола иметанола. Растворитель удаляют иостаток нагревают с 15 мл метанолаи 6 г триметиламина в закупореннойтрубке Кариуса при 110 С в течение8 час, четвертичную соль переводят втретичный амин. Растворитель удаляюти остаток урастворяют в хлористомметилене. Раствор проуывау 0 т воднымраствором гидроокиси натрия и высушивают. После удаления растворителяполучают 2-аллил, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-Зз, 8-метандибензо 3, 4: 6, 7 циклогепта 1, 2-с пиррсл. Получают послекристаллизации из иэопропиловогоспирта гидрохлорид 1,60 г, т,пл.208209 С (с разл.).Найдено,: С 78,14; Н 7,02;Б 4,47,С, НСВууВычислено,: С 77,88 У Н 6,85 уБ 4,33Свободное основание имеет следующий ЯМР спектру С 2,7-3,2(гп,8) у3,7-4,4 (т,1)у 4,5-5,1 (т,2)у и6,1-7,9 (щ,10).П р и и е р 11, Этил 2, 3, 8-12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо - 3,4:6,7 пиклогепта 1,2-спиррол-бутират.Смесь, состоящую из 2,35 г23,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибенэо 3,4:6,7 циклогепта 12-спиррола, 25 мл диметилформамида, 4 мп триэтиламина и 2,55 г 4-бромбутиратаэтила, нагревают при 60-65 С температуры бани в атмосфере азота 18 час.Охлажденную смесь разбавляют водойи экстрагируют два раза хлористымметиленом. Экстракты промывают воднымраствором гидроокиси натрия, высушивают и концентрируют с получением3, 07 г сырого этил, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол-бутирата,Спектр ЯИР: ь 2,7-3,2 (в,8)у 5,9-1 Н-За,8-метандибензо 3,4:6,7 цикло-,гепта 1,2-с) пиррола получают согласно описанным способам. Методы их получения обозначены ниже римскимицифрами:1-ацилирование 2,3;8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7- циклогепта 1,2-спиррола соответствующим хлорангидридом с последующимвосстановлением проводят как описанов примере. б;П.-реакция 9-антральдегида, возможно,эамещенного в бензольном (-ных)кольце (кольцах) соответствующим первичным амином, с последующими стадиями по примеру 5;111-реакция хлористого 9-антроилас соответственно замещенным азотомпропаргилом с последующими стадиямипо примеру 1;ОГ-алкилирование 2,3,8,12 в-тетрагидроЯ-За,8-метандибенэо 3,4:6,7- циклогепта 1,2-с пирролакак описано в примерах 10 и 11.П р и м е р 12, 2-этил,3,8,12-тетрагидроН, За,8-метандибензо3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол, метод 1 спектр ЯИР: 2,5-3,2 (в,8),"6,0-8,0 (в,10) и 8,8 (,3).П р и м е р 13, 2-н-бутил,3,8,12-тетрагидроН-За,8-метандибензо3,4:6,7 циклогепта 1,2-с пиррол,метод Т, спектр ЯИР:2,7-3,2 (.п,8) и6,1-9,3 (щ,17);П р и м е р 14, 2-н-гексил,38,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7)циклогепта 1,2-спиррол;метод 1; спектр ЯМР:2,7-3,2(щ,8)и 6,0-9,4 (в,21),П р и м е р 15. 2-н-гептил,38, 12 в-тетрагидроН-За, 8-метандибенэ о 3, 4: б, 7 цикл огепт а 1, 2-с ) пиррол;метод 1; спектр ЯИР;0 2,6-3,1 (в,8)и 6,0-9,4 (щ,23).П р и м е р 16, 2-н-октил, 3,8,П р и м е р 29, 2-(2-циклогексилэтил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8- метандибензо 3,4:6,7 циклогепта,2-спиррол; метод 1; гндрохлорид: т.пл, 234-238 С с разл.).Найдено,%. "С 78,77; Н 8,26; Ы 3,40.С(, Нз, СВЧВычисленорЪ: С 79,26 р Н 8,18;М 3,56,П р и м е р 30, 2- (3-циклогекснлпропил ) -2, 3, 8, 12 в -т ет ра гидроН а, 8-метанди бензо 3, 4; б, 7) циклогепта -1,2-спиррол; метод 1; спектр ЯМР:2,5-3,1 (в,8) и 6,0-9,5 (в,25).П р и м е р 31, 2-(4-циклогексилбутил)-2,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол; метод 1; спектр ЯМР:2,7-3,2 (в,8) и 6,1-9,7 (в,27) .П р и м е р 32. 2-циклогептилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта 1,2-спиррол; метод 1; гидрохлорид: т.пл.256-257 С (с разл.).НайденорЪ: С 79,00; Н 7,86;М 381 С Н СЬть згВычислено,Ъ: С 79 2 бу Н 8,19 рН 3,56;Спектр ЯМР свободного основаниярполученного в виде масла:2,5-3,2(вр 10),П р н м е р 43. 5- и 11-хлор-метил, 3, 8, 12 в-тетрагидроН-За, 830 -метандибензо 3,4:6,7 циклогепта -1,2-спиррол; метод 11; спектр ЯМР:2,6-3,2 Ьпр 7) и 5,9-7,8 (в,11).П р и м е р 44. 5- и 11-хлор-циклогексилметил)р 3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7- циклогепта 1,2-спнррол; метод 11;спектр ЯМР;2,5-3,1 (пр 7) и брО 9 р 5 (вр 21)П р и м е р 45. 2-цнклогексилметил,3,8,12 в-тетрагидроН-За,8-метандибензо 3,4:6,7 циклогепта -1,2-спиррол.Раствор 12,66 г хлористого 9-антроила в 50 мл тетрагндрофурана добавляют по каплям к перемешиваемой45 смеси, состоящей из 8,69 г И-пропаргилциклогексилметиламнна и 9 г окисимагния в 80 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 час смесь фильт 50 руют и фильтрат концентрируют досуха,Остаток растворяют в хлористом метилене и промывают подряд разбавленнойсерной кислотой, водой и разбавленнымраствором гидроокиси натрия с после 55 дующим высущиванием. После удалениярастворителя получают 14,7 г Н-циклогексилметил-Б-пропаргил-антрамидав виде масла.Продукт растворяютв 100 мл и-ксилола и смесь греют притемпературе кипения 3 часРастворитель удаляют н остаток нагревают дотемпературы кипения вместе с 60 млтетрагидрофурана и 60 мл 15%-ноговодного раствора гидроониси натрияв течение часа. Смесь концентрируютдо небольшого объема, разбавляют во