Способ получения 2-оксооксазолидинилбензолсульфонамидов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 09) 01 НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТ На тподвергствующимроксилаазидом ения,ем оедин ОЯде КК,от другогоС-С-алкил,и группа1-С 4 алкин МО,Б начения,соединени ергают взаимо ным количес ейтральной о т с получение 0 ч Д -0 и) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(71) Е.И. Дюпон де Немур энд Компа(72) Вальтер Лдельман Грегори (118)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСООКСАЗОЛИДИНИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВобщей формулы де К, - группа я 2 Къэ один независим атом водорода, циклопропил, ил ИНОК, где К,1 или группа 5, КБН, 1 Хаили МХНа, где Х - атом хлора или брома, или группа-Б=Б (К 1), где К,1 имеетуказанные значения;атом водорода или группа-СОК, где К- низший ал,кнл или группа (СН)аСООН, и ч а ю щ и й с я тем, что ение общей формулы 07 Р 263/24//А 61 К 31/42- атом галогена,ют взаимодействию с соотамином формулы НЬЖ Кз,ином формулы Н МОК,1, гдК имеют указанные значили гидразином с получения общей формулы 0В,-О,5ОН где К- группа Ж Кз, ИНОК, Били ИНСАН, Где К, Кз и К, Ймеютуказанные значения,в случае необходимости соединениеобщей формулы (111), где К 1 - группаИН, подвергают взаимодействию сгипогалогенидом или галогеном и основанием с получением соединения общей формулы де Х имеет указанные случае необходимос г бщей формулы (1 Ч) по действию с дополнител ом гипогалогенида. в или слабокислой среде оединения общей форм/ мл бульона Пример К 1 8. ер ЫегшхдзЕ. Со 13.(пределы 32-+128) ЯтарЬу 1 ососяр Бтертососс вр. ЕпетоЬасйеяр35 К 1 еЬве 11 а яре Рвийошопав На 1 шорМ 1 пя45 вр, С 1 овйтЫшш вр а ивоЪасйетшшР55 Грамм-анаэробные кокк Продолжение табл.2 23 Ф 5, 320 1194274 Таблица 3 ЭД мг/кг Пример 1 Б.алагема Е. Со 11 40,2 Н 13,2 17,1 Н 26,0 17,9 14,9 24,9 39,7 ННСНнн -с 15,4 89,2 Н 52,0 10 БНОСН11 БС 113 МС 1 Ба15 Б=Б (СН)16 %БН17 ИН20 НН 53,7 36,3 Н 43,6 47,4 48,5 118,5 360 119 Н С (О) СН 48,9 47,1 360 165,9 С (0) СН 77,3 85,3 С(0)СН СН СО Н 21 Составитель С. КедикРедактор А. Шишкина Техред А.Бабинец Корректор М. Демчик Заказ 7330/62 Тираж 383 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 41194274 4 натрием и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт высушивают карбонатом калия. Затем отфильтрованный дихлорметан концентрируют с получением 132,3 г З-фениламино,2- -пропандиола, представляющего собой слабо-желтое масло.Смесь из 83,6 г (0,5 моль) 3-фениламино,2-пропандиола, 250 мл 1,2-диметоксиметана и 61 мл диэтилкарбоната нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Потом добавляют около 0,15 г твердого метилата натрия и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Полученную смесь охлаждают, перемешивают с водой и фильтруют с получением 41,1 г 5-(оксиметил) -3-фенил-оксазолидинонаОс т.пл. 122-124 С, который после перекристаллизации из 100 мл абсолютного этанола дает 38,0 г в продукта с т.пл. 125-126 С. Еще одну фракоцию продукта 25,3 г ( т.пл. 124-125 С получают из водного фильтрата путем концентрирования и перекристаллизации из этанола. 40 45 50 55 Смесь из 25,3 г 5-(оксиметил)-3- -фенил-оксазолидинона и 100 г трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч, После перехода всего количества твердых веществ в раствор смесь концентрируют под пониженным давлением с получением 41 г масла, которое выкристаллизовывается после выдерживания. Полученный продукт можно непосредственно использовать для дальнейшей обработки без очистки. Около 250 мл хлорсульфоновой кислоты хорошо перемешивают в колбе в атмосфере азота с добавлением полученного продукта в течение 15 мин. Смесь не охлаждают и температуру выдерживают в пределах 30-40 С.о При этом твердое вещество переходит в раствор с выделением тепла и хлористого водорода. Затем перемешивают смесь при комнатной температуре 1 ч 20 мин и резко охлаждают на льду, Полученный продукт (й 1)-4- - 5-(трифторацетометил) -2-оксооксазолидин-ил бензолсульфонилхлорид выкристаллизовывают, фильтруют хорошо промывают холодной водой и высушивают в потоке азота. Потомего растворяют в тетрагидрофуранеи перемешивают на ледяной бане сдобавлением 18 мл концентрированной гидроокиси аммония и выдерживанием температуры в пределах 2025 С. Путем концентрирования иофильтрования получают 24 г указаноного соединения с т,пл. 154-156 С,10 которое перекристаллизовывают изацетонитрила с получением 15,8 гпродукта с т.пл. 167-168 С.оП р и м е р 2, -4-15-(Оксиметил)-2-оксооксаэолидин-илбензол 15 сульфонамид (К 1=БН; К =Н),300 г никеля Ранея в качествекатализатора с перемешиванием добавляют к раствору 40,4 г0,1 б 9 моль) -3 - Ь 4 - метилтио) Феиил 120 -5-оксиметил 2-оксазолидинона в500 мл абс. этанола и полученнуюсмесь нагревают с обратным холодильником 1 ч. ЯИР-анализ пробы реакционной массы показывает удаление25 группы - ЯСН. Затем раствор фильтруют и реакционную массу несколькораз экстрагируют кипящим этанолом.Спиртовые экстракты собирают и концентрируют с получением 32,5 г301-5-оксиметил-фенил-оксазолидинона с т.пл, 134-136 С, которыйперекристаллизовывают из 11 5 млабсэтанола с получением 32,5 гбелых кристаллов с т.пл. 138 о139,5 С. Этот продукт еще раз пере 35кристаллизовывают из 106 мл абс.этанола с получением 28,9 г продукота с т,пл. 139-140 С. Смесь 28,7 г (0,148 моль) 8-5- -оксиметил-фенил-оксазолидинона в 100 мл ангидрида трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником до растворения всего твердого вещества. Эту смесь концентрируют под пониженным давлением и получаемое таким образом масло добавляют к 200 мл хлорсчльфоновс"выдерживанием температуры ниже 30 С,о Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре 135 мин и выливают на лед. Полученный продукт Г-15-(трифторацетоксиметил)-2-оксооксазолидин-илбензолсульфонилхлорид после кристаллизации фильтруют и промывают водой, а затем добавляют к смеси 60 мл концентрированного аммиака в 300 мл ТГФ с выдерживаниемотемпературы -10-0 С. Полученную смесьперемешивают 15 мин при 0 С и еще30 мин беэ внешнего охлаждения. Этусмесь концентрируют под пониженнымдавлением для удаления ТГФ и разбав 5ляют водой. Полученный продукт промывают водой и фильтруют до получения 32,1 г целевого соединенияс т.пл. 182-184 С (при 158 С нао облюдается изменение формы кристал- Олов). Целевой продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 25,5 г продукта с тепл, 184,5185 С.П р и м е р 3. (Й 1)-Н,11-Диметили (д 1) -М-метил- 15- (оксиме тил) -2-.-ил бензолсульфонамида в 50 мл сухого ДМФ, содержащего 5 г безводногокарбоната калия, перемешивают при60 С с добавлением 0,62 мл йодметанав 10 мл ДМФ. Затем смесь выдержиовают при 60 С в течение 1 ч, послечего ее концентрируют под йониженным давлением в целях отгонки ДИФ,Полученный остаток 3,7 г поглощаютв диметилсульфоксиде и хроматографируют на силикагеле с получениемпервойфракции 0,65 г (й 8).-Н,Б-диметил-5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-илбенэолсульфонамида ст.пл. 14-176 С, и второй фракции1,05 г (61)-Б-метил-5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-ил бензолсульфонамида с т.пл. 164-166 С,П р и м е р 4. (й 8)-4-5-(Оксиметил)-2-оксооксазолидин-илбензолсульфонилазиды (К =Б ; К =Н).Раствор 10 г азида натрия в 20 мл воды добавляют к 200 мл высокосортного ацетона и охлаждают до -5 С.О 19 т И 1)-4- 5-(трифтарацетексиме- аа тил 1-2"оксооксазолидин-илбензолсульфонилхлорида, полученного по примеру 1, добавляют к раствору с выдерживанием температуры смеси ниже ООС. После перемешивания смеси в течение 1 ч ее выдерживают в течение ночи. После этого под пониженным давлением удаляют ацетон, добавляют воду, фильтруют, промывают водой и попучают 12,8 г проптчктз с т.пл, 108-10 С, Полученный ПрпдуКт П 1 В 1 тМЕПЛяаЮт С 250 МЛ ацЕтО 11иигр 11 иа 11 г и 25 с и фильтруют с це -лью удале.я нерастворимых веществ. Концентрируют ацетонитрил и выкристаллизовывают отфильтрованный продукт с выходом 12,3 г. Этот продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 6,0 г целевого соединения с т.пл. 112-113 С.П р и м е р 5. 1-4-5-(Оксиметил)- -2-оксооксазолидин-илбензолсульфонилазид (Р=Б 1, К 5=Н) .Раствор 5 г азида натрия в О мл воды добавляют к 100 мл высокосорто ного ацетона и охлаждают до -5 С.7 г -4-15- (трифторацетоксиметил)- -2-оксооксазолидин-илбенэолсульфонилхлорида, полученного по примеру 2, добавляют к раствору с выдерживанием температуры смеси -5-0 ОС. После перемешивания смеси в течениео1 ч при 0 С ее выдерживают в течение ночи, Затем под пониженным давлением удаляют ацетон, добавляют воду и твердое вещество фильтруют и промьвают водой. Получают продукт с выходом 4,8 г с т.пл. 136-138 С. Твердое вещество перекристаллиэовывают из зтилацетата и получают 4 г целевого соединения с т.пл.137-138 С. П р и м е р 6. 1-4-5-(Оксиметил)-2-оксооксаэолидин-ил.-Н-метилбензолсульфонамид (К=ННСНэ,К =Н).Раствор 10 мл метиламина в 20 млсухого тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают с добавлением 6,3 г 1-45- (трифторацетоксиметил) -2-оксооксазолидин-илбенэолсульфонилхлорида, причем выдерживают температуру -10 С или ниже. После этоого с перемешиванием смеси в течение ночи ее охлаждают до комнатнойтемпературы. После удаления ТГФпод пониженным давлением добавляютводу, Полученное таким образом белое твердое вещество отфильтровьваюти промывают водой с получением4,41 г продукта с т .пл . 1 37-142 С .Перекристаллизацией из ацетонитрилаполучают 3,83 г целевого соединения с т.пл, 137-138 С.оП р и и е р 7. Аналогично примеру6 голучают (Й)-4-5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-ил-и-бутилбензолсульфонамид (К=ОН-п-С,НЗ,В =Н), если использовать 4 мл и-бутиламина вместо метипзчиня,-и-бутиламина вместо метиламина,П р и м е р 9. ь-15-(Оксиметил)-2-оксооксазолидин-ил 1-И-циклопропилбензолсульфонамид (К =ИН ;К =Н),Раствор 6 мл циклопропиламина в50 мл тетрагидрофурана перемешиваютв ледяной бане с выдерживанием темопературы ниже 30 С и добавлением9,3 г ь-5-(трифторацетоксиметил)-2-оксооКсазолидин-ил 1 бензилсульфонилхлорида (см. пример 2). Затемсмесь перемешивают 1 ч, удаляюттетрагидрофуран под пониженным давлением, полученный остаток разбав-ляют водой и подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой.Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой, и высушив ают и получают 7, 06 г цел ево гоосоединения с т.пл. 129-147 С, котороевыкристаллизовывают иэ 30 мл ацетонитрида с получением 2,0 г продуктас т,пл. 161,8-163,4 С.П р и м е р 1 О. 1-4- 15- Оксиметил)-2-оксооксазолидин-ил 1-И-метаксибензолсульфонамид (К 1=БНОСН,К =Н).Раствор 3 мл метоксиамина (О-метилоксиламина ) в 50 мл ТГФ перемешивают и охлаждают до -5-10 Сос доЬавлением раствора 4,4 г 1-4 - 5-(трифторацетоксиметил)-2-оксооксазолидин-илбензолсульфонилхлорида (см, пример 2) в 20 мл ТГФв течение 15 мин, потом отделяютполученное белое вещество. Смесьнагревают до комнатной температуры,фильтруют и концентрируют с получением бесцветного резинообразноговещества (4,5 г), которое хроматографируют с применением Иагег Со.Ргери смеси растворителей -ацетонитрила и 557 дихлорметана.Пятую фракцию (1,8 г) выкристалли-зовывают из этилацетата с получением1,04 г целевого соединеният.пл.129,6-131,5 С, Последнее кипятятос 13 мл этилацетата, охлаждают ифильтруют с получением 0,73 г продукта с т.пл. 130-132,5 С.П р и м е р 11. (ЙК)-И,М-Дихлор-15-(оксиметил)-2-аксооксазолидин 194274 8-3-ил 1 бензолсульфонамид (К=БС 1К =Н).2 г (йь)-4-15-(оксиметил)-2-оксаоксазолидин-.З-ил 1 бензолсульфонамиа в смеси 10 мл воды и 50 мл дихлорметана перемешивают в ледянойбане и добавляют 27 мл 5,253-ногогипохларита натрия (хлорокс). Всеколичество твердого вещества пере 1 О ,ходит в раствор и образуется осадок.Отфильтрованный дихлорметан отделяют, высушивают и выпаривают сполучением 1,54 г целевого соедине.ния с т.пл. 121,5-123 С (с разл.).15 Другая фракция (124 г) также оказывается нерастворимым твердымвеществом, обладающим той же характеристикой ИК-анализа, что и упомянутая проба,20 П р и м е р 12. -И,И-Дихлор- 15-(оксиметил)-2-оксооксазолидин+в , 3-ил бензолсульфонамид,Суспенэию 1,00 г Д)-4-15-(оксиметил) в . 2-оксооксазолидин-ил 1 бен 25 золсульфонамида в 1 мл воды перемешивают в ледяной бане и добавляют13,5 мл 5,257.-ного гипохлоританатрия. Раствор затем слегка подкисляют добавлением уксусной кислоты.30 Полученный продукт отделяют в видебелых кристаллов (1,24 г) с т.пл,124,5-125,5 С.П р им е р 13. Натриевая соль(й ь) -Б-хлора- 5 - (оксиметил) -2- 35 -оксооксаэолидин-ил 1 бензолсульфонамида (К=ИС 1 Иа К .=Н).2,0 г (й 1)-4-15-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-ил 1 бензолсульфонамида в 10 мл воды перемешивают в 40 ледяной бане с добавлением 13,5 мл5,253-ного гипохлорита натрия. Твер-дое вещество и полученные кристаллыотделяют, фильтруют, промывают незначительным количеством теплой во ды и высушивают с получением целевого соединения 1,97 г (с разложением при нагревании выше 138 С)П р и м е р 14. Натриевая соль(6)-И-хлора- 5-(оксиметил)-2-.оксо 50 оксаэолидин-З-ил 1 бенэолсульфонамида.1 г (1,)-4-5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-илбенэолсульфонамида в 1 мл воды перемешивают в ледяной бане и добавляют 6,5 мл 55 5,257.-ного гипохлорита натрия. Твердое вещество растворяют и полученныебелые кристаллы фильтруют и промывают один раэ незначительным коли 11942 74чеством ледяной воды (1,15 г) с т.нл, 165-167 С (с разл.).П р и и е р 15. (г 11)-11-14-1.5 -(Оксиметил)-2-оксооксазолццин-ил-фенилсульфонил-Б,Б-диметилсульфилимин (К 1=Б=Б (СНз) , Е=Н)Суспензию 2,00 г (с 1 ь)-4-15-(ок.симетил)-2-оксооксазолидин-илбензолсульфонамида в 1 О мл воды перемешивают и добавляют 11,5 мл 5,257. в но гипохлорита натрия. Почти все исходное твердое вещество переходит в раствор.Полученный раствор Фильтруют и добавляют сначала 25 мл этанола, а затем 10 мл диметилсульфида. Полученную смесь хорошо перемешивают 30 мин и концентрируют с получением бесцветного стеклообразного вещества, 20 которое растворяют в ацетонитриле .и хроматографируют с применением УаСетз РгерНрЬс, В результате. получают 1,74 г чистого целевогоО соединения с т.пл. 162,5-164,5 С 7 превращение кристаллов наблюдается при 136 С) .П р и м е р 16, (дВ)-3-14-(гидраэинсульфонил)фенил)-5-(оксиметил- -2-оксаэолидин-он (Е 1=ИНКН, Е=Н),3 О30 г (й 1)-4-15-(трифторацетоксиметил -2-оксооксазолидин-ил бснзолсульфонилхлорида добавляют к раствору 6 мл гидразингидрата в 300 мл ТГФ при -10-0 С, После перемешивания во 35 течение 30 мин полученную смесь нагревают до Комнатной температуры.ТГФ упаривают в потоке азота и остаток разбавляют водой и фильтруют.Щ Полученный продукт (11,81 г) с. т.пл.172-174 С (с разл,) очищают растворением в 30 мл диметилсульфоксида, раствор фильтруют и разбавляют мета,нолом с получением 8,8 г целевогоо 45 соединения с т.пл. 173 С (с разл.). П р и м е р 17. (йь)-4-15-(Ацетоксиметил)-2-оксооксазолидин в 3 в-бенэолсульфонамид (В.1=11 Н, В.=СОСН).Смесь 19,3 т (0,10 моль) И г)- -5-(оксиметил-фенил-оксазолидинона, 50 мл ацетонитрила, 11 мл ацетангидрида и 0,1 г диметиламинопиридина нагревают с обратным холодильником 30 мин. Полученную смесь концентри-руют под пониженным давлением с образованием сырого масла, которое по данным НК- и ЯМР-ацализа содержит(й Р)-5- (ок. иметил) - 3-фенил-оксооксазолидинонагцетат,Это масло добавляют к 1 30 мл хлорсульфоновой кислоты, перемешиваютпри комнатной температуре и выливаютвсе на 3 л льда, Масло экстрагируютметиленхлоридом и высушивают сульфатом натрия, Затем концентрируют метиленхлорид и остающееся масло(10,9 г) добавляют к смеси 300 млТГФ и 60 мл концентрированной БНАМОН,охлажденной до -10-0 С, ТГФ удаляютпод пониженным давлением, остатокразбавляют водой и фильтруют с получением 8,8 г продукта с т,пл, 196,519 С. Перекристаллизацией ацетонитрила получают 6,3 г целевого соединения с т.пл, 199-200 С.оП р и м е р 18. -5-Оксиметил-З-фенип-оксазолидинон,А. Смесь 37,1 г (0,15 моль)И-фенил-метилбензолсульфонамидав 150 мл сухого ДМФ перемешиваютс добавлением сначала 17 г т-бутоксида калия, а затем 55 г тоэилата,Смесь нагревают до 95-100 С в течеоние 15 ч, выливают на лед/воду ипродукт экстрагируют эфиром. Про-,дукт промывают водой и высушиваютсульфатом натрия с получением 57,1продукта. Данные ТСХ на силикагелесвидетепьствуют о наличии трехкомпонентов и определенного количества исходного сульфанилида. Продукт(5,1 г) растворяют в 1,5 л эфира,перемешивают с 100 мл 257.-нойводной ИаОН и фильтруют через слойСе 11.се в качестве фильтровальноговспомогательного средства. Затемэфирный продукт концентрируют сполучением 32,7 г масла, котороехроматографируют на силикагеле сэлюированием 90%-ным толуолом:10%-ным этилацетатом в,цвух проходах с получением 7,02 г твердогоопродукта с т,пл, 88-99 С, которыйпредставляет собой 4-метил 11-фенил 12-окси-(фенилметокси)пропил -бензолсульфонамид.Раствор 16,5 г (0,049 моль) 4-метил-М - Фенил 12-окси-(фенилметокси) пропилбензолсульфонамида в100 мл сухого 1,2-диметоксиэтанаперемешивают в атмосфере азота сдобавлением раствора авиона нафталинового радикала натрия, полученногодобавпением 20 мл 40%-ной дисперсиинатрия в минеральном масле к раствору 40 г, нафталина в 100 мл сухого2-диметоксиэтана с выдерживанием1осмеси при 25-40 С в атмосфере азота.Продолжают добавление до измененияцвета смеси от темно-зеленого вчерноеПо окончании процесса добаволения повьппаот температуру до 40 С.После перемешивания в течение30 мин добавляют 20 мл воды и потом Оеще 125 207-ной Н 2304 В течение подкисления выдерживают темпеоратуру 30-40 С. Потом удаляют 1,2-диметоксиэтан путем вакуумной.перегонки. Воду и остаток шесть 5раз экстрагируют толуолом, два разаметиленхлоридом, после чего дляудаления метиленхлорида смесь обрызгивают азотом. Потом воду насыщаютхлористым натрием и пять раз экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты высушивают безводнымкарбонатом"калия, фильтруют и концентрируют с получением 6,0 г бесцветного масла. Этот продукт представляет собой й-З-фениламино,2-пропандиол,6,0 г (0,036 моль) й-фениламино,2-пропандиола соединяют с 10 мл1,2-диметоксиэтана и 5 мл диэтил-. 3карбоната и нагревают с обратнымхолодильником. К кипящему растворудобавляют 0,1 г метилата натрия. Через 10 мин отделяют образовавшееся.твердое вещество и добавляют 5 мл. 351,2-диметоксизтана. Потом продолжаютнагревать с обратньщ холодильникомеще 30 мин, после чего добавляют 1 млуксусной кислоты, концентрируютсмесь под пониженным давлением иполучают 7,2 г твердого вещества,Последнее экстрагируют горячим ацетонитрилом, который затем концентрируют с получением 1,8 г целевогоосоединения с т.пл. 136,5-138 С. Оп-25тическое вращение продукта о67,1 (С=1 в ацетонитриле)Б. 1820 мл анилина нагревают с перемешиванием в атмосфере Н до 80-85 С. К нему медленно добавляют 50 265 мл свежеперегнанного глицидного спирта со скоростью, обеспечивающей.о выдерживание температуры 85-90 С.После добавления первой порции глицидного спирта (40-100 мл) удаляют 55 источник внешнего нагрева, после чего температуру реакции регулируют посредством скорости добавления и охлаждения .время от времени. По окончании процесса добавления нагревают смесь в целях поддержания темо пературы на уровне 80-90 С в течение 2 ч. (61)-З-Фениламино,3-пропандиол перегоняют через короткую колонку под давлением 4,0-4,5 мм для удаления анилина, который пере- гоняется при 50-55 С (получают 1,5-1) . Продукт перегоняется под давлением 0,05 мм, температура кипения 132-135 С; получают 588 г бесцветного вязкого масла.Перемешивают раствор 1201. г (7,8 моль), (й 1)-З-фениламино,3- -пропандиола в 1,9 г хлороформа и добавляют 600,1 г (3,95 моль)." 8-миндальной кислоты. Полученную смесь нагревают ;с обратным холодильником в целях растворения твердого вещества. Затем смесь медленно охлаждают, причем соль выделяется в виде кристаллов. По достижении комнатной температуры фильтруют твердое вещество и промывают три раза с перемешиванием хлороформом. После высушивания получают 868 г (й)-3-фениламино,2-пропандиолсоли мино дальной кислоты с т.пл. 86-87 С, которую перекристаллизовывают с нагреванием с обратным холодильником с 2,8 л хлороформа, медленным охдаждением, фильтрованием и трехкратным промыванием хлороформом, чем получают 754 г продукта с т.пл. 87-88 С. Суспензию 845 г (й)-3-фениламино,2-пропандиол-(1)-соли миндальной кислоты в 300 мл воды перемешивают в ледяной бане с добавлениемхолодного раствора 108 г БаОН в300 мл воды. Раствор насыщают хлористым натрием и непрерывно экстрагируют дихлорметаном. Экстракт концентрируют под вакуумом и получают 446,9 г (й)-3-фениламино,2-пропандиола бесцветное маслоОптическое вращение продукта о " +21 (С=1 в этаноле, отсчет в трубке длиной 200 см).Смесь 441,15 г (2,60 моль) (й)- -З-фениламино,2-пропандиола, 300 мл 1,2-ди-метоксиэтана, 40 г карбоната калия, 1 г метилата натрия нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч с добавлением 20 г карбоната калия. Через 3,5 ч прибавляют 50 мл диэтилкарбоната13,1194и продолжают нагревание с обратнымхолодильником в течение 15 ч, Данные ТСХ показьвают завершение реакции. После удаления около половинырастворителя поц вакуумом получают 5500 мл воды и 40 мл уксусной кислоты. Белое вещЕство Фильтруют, промывают водой, 707.-ным этанолом иполучают 401,7 г целевого соединенияс т.пл. 137,5-138,5 С, которое выокристаллизовьвают из 1 л 957-ногоэтанола, чем получают 368,1 г про- .дукта с т,пл. 138,6-139,1 С, Этотпродукт перекристаллизовывают из700 мл ацетонитрила и получают 15330,4 г продукта с т.пл. 138,5 о139,5 С. Оптическое вращение продук.та Я и :-72,0 (С=1 в ацетонитриле).П р и м е р 19. (ЙР)-4-15-(бензоилоксиметил)-2 токсооксазолидин-ил -бензолсульфонамид (К 1=НН,К =СОС Н ).Раствор 5,0 г (18,3 ммоль)(Й 1)-4-15-(оксиметил-оксооксазолидин-ил 1 бензолсульфонамида в50 мл сухого пиридина перемешиваютс охлажцением при -8-0 С и медленоным добавлением 2,34 мл бензолхлорида, причем наблюдается слегка экзотермическая реакцияПо завершенииодобавления смесь нагревают до 25 Си перемешивают еще 2 ч. Затем прибавляют 0,2 мл бензоилхлорида ивыдерживают смесь в течение ночи.Полученную смесь. выливают на леди продукт выкристаллизовьвают,фильтруют, хорошо промывают водой,высушивают и получают 6,72 г продукта, который перекристаллизовывают растворением в горячем простомдиметиловом эфире диэтиленгликоля,концентрированием до половины объема и выцерживанием. Выход 3,55 г,т.пл, 233"234 С.П р и м е р 20. (й 2)-4-15-(пропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-ил 1-бензосульфонамид (Е 1=ИН,К,=СОС,Н,).Раствор 5,0 г (18,3 моль) (ЙГ)- 50-4- 15-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-илбензолсульфонамида в 50 млсухого пнридина перемешивают в ледяной бане с добавлением 1,60 мл пропионилхлорида. Смесь нагревают до 55комнатной температуры и выдерживаютн течение ночи; Потом ее выливаютн 200 мл смеси воды со льдом, причем 274подкисляют НС с охлаждением. Кристаллический продукт фильтруют, промы.вают холодной водой и получают3,60 г продукта с т.пл. 211-212,5 С.Этот продукт перекристаллизовываютиз нитрометана и получают 3,32 гпродукта с т.пл. 212-213,5 С.П р и м е р 21. Моноэфир (Й 1)-бутадионной кислоты с 4- 15-(оксиметил) -2-оксооксазолидин-илбензосульфонамидом (К =Мн ; К =С(О)СН СЕ 1 СООН).Раствор 5,0 г (18,3 ммо.ь) (ЙЙ) --4-15-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-илбензолсульфонамида в 50 млпиридина и 2,02 г янтарного ангидридаперемешивают и нагревают 2 ч прио60 С. Реакционную смесь выливают в100 мл смеси воды со льдом и значение рН доводят до 3 концентрированным НС 1 с охлаждением. Раствор насыщают Бас 1 и экстрагируют ТГФ. Экстракт высушивают сульфатом натрия,концентрируют и получают 7,96 гкристаллов. Вещество перемешивают в50 мл воды и добавляют 203-ный би-карбонат калия до достижения рН 10,Затем продукт фильтруют, фильтратдоводят до рН 2 с помощью НС 1 и получают 4,80 г с т.пл. 167-170 сс,П р и м е р 22. Ь-аланиновый эфирс 1-5-(оксиметил)-2-оксооксаэолидин. --2-оксооксазолидин-илбенэолсульфонамида и 3,8 г (0,02 моль) Ю-й-бутоксикарбонил-Ь-аланина, 1,2 гпиридина и 100 мл дихлорметана.Полученную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течениесуток. Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают. Полученныйфильтрат подряд промывают одномолярным бисульфатом калия, водой, разбавленным бикарбонатом натрия ивысушивают сульфатом натрия. Растворитель концентрируют и остатокперекристаллизовьвают из соответствующего растворителя.Твердое вещество растворяют во трифторуксусной кислоте при 0 С, перемешивают 15 мин и выливают в эфир, Образовавшийся твердый остаток фильтруют и промывают эфиром./1 мл бульона ер 1 егш 1 Е С 16 яЕ. Со 11. 100 100 Н 1 ИН2 ЮН 23 а Ю(СН )314 М,5 М 50 Н) 200 50 Н 4,2 12,5 2,4 Полученный продукт представляет собой трифторацетат желаемого сложного Ь-аланилового эфира.В табл.приведены известные соединения, показьвающие 1 п 1 го антибактериальное действие, Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБК) предлагаемых соединений относительно штаммов Ягарйу 1 ососсця ерЫегшЫ 1 я и Е, Со 11 после суточной инкубации определяют с помощью метода последовательных разведений. В табл. 2 показан антибактериальный спектр 1 п чегго (ь)-4- 5-(оксиметил)-2-оксооксазолидин-илбензол сульфонамица. МБК относительно тестизолятов аэробных и факультативно анаэробных бактерий (два грамположительных и одиннадцать грамотрицательных родов) определяют пос" редством стандартного метода разбавления агара, заключающегося в следующем.Сначала готовят пластинки агара Мюллера-Хинтона, содержащие двух- кратную концентрацию соединения в пределах от 128 мкг/мл до 1,0 г/мл, для установления чувствительности отдельных штаммов бактерий за исключением Не 1 яяег 1 а 1 уопоггЬо 1 а и НешорЬх 1 ця яр. Последние испытьвают с использованием ГЦ-агара, содержащего 17 Васко-Яцрр 1 етепй С (ВкусоЬаЬогайогея, Веггой, Я 1 сЫрап, и инкубируют в атмосфере 63-ного СО , Затем агаровые пластинки загсеивают откалиброванной петлей(О 001 мл) его суспензией бактерий,у6разбавленной до содержания 5 ф 10 образующих колонию единиц (СРП) на1 мл. После суточной инкубации при35 С получают МБК соединения, ингибирующую макроскопический видимый О рост бактерийЦря определения ингибирующейактивности (ь)-4-5-(оксиметип)-2-оксооксазолииин-илбензолсульфонамида относительно анаэробных бакте рий применяют метод повторных разбавлений агара.Активность соединений общей формулы (1) в тестах на подопытных животных показана в табл. 3. Ее определя ли путем внутрибрюшинного заражениямышей культурой разбавленных тесторганиэмов, обусловливающего у контрольных животных 90-1007 летальностьв течение 7 дней. В качестве разба вителей в случае заражения бактериями Е. Со 11 Ргоеця яр. и Ряецйошопая аегц 1 ухпояа использовали триптиказо-соевый бульон, а в случае ЯСарЬу 1 ососсця ацгеця - 57-ный свиной 30 желудочный муции. Растворенные иливзвешенные в 0,25 Е-ной водной метилцеллюлозе соединения вводят перорально путем интубирования в моментзаражения и еще раз через 4 сут. З 5. Летальность животных регистрируютежедневно до окончания теста и дозу503-ной эффективности ЭД вычисляют по методу Кеей-МцепсЬ.