Способ приготовления антигельминтного препарата тетрамизола2, 3, 5, 5-тетрагидро-6-фенил-имидазо -2, 1-в тиазола

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Сециалистичесних Республик(22) Заявлено 21;06.74 (2 (23) Приоритет - ( (31) Р 2331793.3 (3 51) М. Кл 507 30-1 61 К 31/42 32) 22.06.7 3) ФРГ рствеиный кСССРлам изобретенийи открытий Госуд омитет) УДК 619: 615. . 012 (088,8) публиковано 250 ЬЗО.Бюллетень % 1 ата опубликования описания 250380 Иностранцыс Петер Шульц и Герберт Феге (ФРГ) 72) Автбры изобретен ностранная фирма1 Байер АГ.(54) СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АНТИГЕЛЬМИНТНОГПРЕПАРАТА ТЕТРАМИЗОЛА,3,5,5-ТЕТРАГИДРО - 6-ФЕНИЛИМИДАЗО в (2,1-Ъ)-ТИАЗОЛА гаемому етра-тиазолв ка- поль- поненИзобретение относится к ветеринарии, в особенности к получению известного противоглистного средства тетрамизола,3,5,б-тетрагидро-б-фенилимидазо-(2,1-Ь) тиаэола.Известен способ приготовления жидких препаратов в ветеринарии (1) . В качестве жидких препаратов приме няют, например, такие эфиры фосфорных кислот, как руэлен, трихлорфон, фентион и другие, которые наряду с противоглистной активностью обладают и сильной инсектицидной активностью.Однако противоглистная активность. .жидких препаратов, содержащих активное вещество трихлорфон или фентион, незначительная. и заметно меньше, при нанесении на кожу животных, чемпри введении через рот или при подкожном введении. Кроме того, при применении фентиона только у части крупного рогатого скота, подвергнутого лечению путем нанесения на кожу, можно было установить действие против ленточных глистов (01 с 1 уосац 1 цз).Применяют руэлен в виде жидкого препарата нанесением на кожу для лечения животных, пораженных эндопаразитными глистами, Однако, достигаемое при этом противоглистное действие обычно недостаточно для практи ческих целей, Противоглистное дей-ствие препарата при введении через5 рот или впрыскивании обычно значительно сильнее, чем при нанесенииего на поверхность кожи.Известен также способ приготовления антигельминтного препарата,0 тетрамизола,3,5,5-тетрагидро-б-фенилимидаэо-(2,1-Ь)-тиазола смеши-.ванием его с минеральным масломи изопропанолом (2),Хотя при известном способе при 5 готовления антигельминтного препарата тетрамизола и достигают высокой эффективности препарата, однакоона все же недостаточна,и препаратсложно применять, так как необходимо20 вводить его внутрь через рот илиинъецировать,Цель изобретения - повышениеактивности препарата при нанесенииего на кожу животным.Дпя этого согласно предласпособу тетрамизол,3,5,1-тгидро-б-фенилимидазо-(2,1-Ь)используют в виде 1-изомерачестве минерального масла исзуют веретенное;масло, а ком19 20 724077 Продолжение табл,12 Число Число опре Уровни активного вещества в крови, мг/мл,ч е р е з живот-делений ных ,уровня активноговеществав крови Препарат для наливания-9 1,36 Состав вводят через ро ормула изобретения Способ приготовления антигельминтного препарата тетрамиэола,3,5,5- -тетрагидро-б-фенилимидазо-(2,1-Ь)- -тиазола смешиванием его с минеральным маслом изопропанолом, о т л ич а ю щ и й с ятем, что, с целью повышения активности препарата при нанесении его на кожу животным, тетрализол используют в виде 2-изомера, в качестве минерального масла ртиэе сред- оз 4 оставитель Л.Мураяехред М,Кузьма К ктор Ю.Макаренк едактор В.Дибобес 45 Тираж 673 подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5)аказ 472 илиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 10 левамиэола +7,5 полиоксиэтилированного касторового масла+ 20 СНСР + иэопропилмиристат 10 левамизола + 1,5 полиоксиэтилированного касторового масла ++ 30 СН 1 СР + изопропилмиристат 5 левамизола + 7,5 полиоксиэтилированного касторового масла + + 20 СНС 8 + изопропилмиристат 5 левамиэола 1 7,5 полиоксиэтилированного касторового масла + + 30 СНСГиэопропилмиристат 2-ный годный раствор левамизола используют веретенное масло, а смешивание этих компонентов с изопропанолом проводят соответственнов соотношении 10:10:80. источники информации,принятые во внимание при экспе1. Непоклонов А. Химическиества защиты животных. Россельхиздат, М., 1971, с.47-50.2. Патент США 9 3364112,кл. 242-270, 1967 (прототип).ты смешивают с изопропанолом соответственно в соотношении 10:10:80,Было найдено, что известноев противоглистное веществотетрамизолн виде смеси его Й и Г - изомеров,н виде чисто .-формы (ленамизол) илив виде кислотноаддитивного продукта при налйчании в виде жидкогопрепарата обладает притивоглистнымдействием, сравнимым с действиемпри аналогичном лечении с введением,препарата через рот или нпрыскиванием.Тетрамизол в виде жидкого препарата проявляет протиноглистное дейстние, сравнимое с действием при лечениис введЕяием через рот или впрыскиванием обычно применяемого препарата содержащего то же самое активное нещестно тогда ак другие противоглистные средства, например,руэлен или трихлорфон, при введенииих через рот или впрыскивании,проявляют значительно большую активность, чем при налинаниипредлагаемые жидкие препаратыдля нанесения на кожу получают следующим образом, Тетрамиэол в видечистого 1-изомера(ленамизол) илив виде кислотноаддитивного соединения, например н виде хлсргидрата,"растворяют, эмульгируют или суспендируют в подходящем, хорошо переносимом кожей растворителей или смесирастворителей, и н случае необХОдимости добавляют дополнительные вспомогательные вещества,Пригодными растворителями являются все органические и неорганическиерастворители, которые н достаточномколичестве поглощают активное вещество - тетрамизол или соль тетрамизола, например гидрохлорид, и обеспечивают достаточное поглощение активного вещества кожей без повреждениятканей.К предлагаемым препаратам относятся жидкие препараты, которыенаряду с нетоксичными, инертными,фармацевтически приемлемыми носителями содержат активное веществотетрамизол в виде чистой -формы(ленамизол) или н виде смеси егоЙ ,и 0-.изомерон, в виде кислотноаддитивной соли, например гидрохлорида,илижидкие препараты для нанесе" йия"на" кожу н определенных дозированных количестнах, содержание активного вещества в которых соответстнует определенной доле или кратному разовой дозы. Эта доэиронкаможет быть равна, например, 1,2,3и 4-разовым дозам или 1/2 и 1/3или 1/4- разоной дозы, Разовая доза.содержит предпочтительно то количество активного вещества, котороенаносится в один прием и соответствует обычно половине 1/3 или 1/4суточной дозы. Под нетоксичными,инертными, фармацентически приемле/ мыми носителями следует пониматьтвердые, полутнердые или жидкиераэбавители, наполнители и всякогорода вспомогательные средства дляполучения препаратов.Предпочтительны фармацевтические препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий и распыливаемыхжидкостей. Фармацевтические препараты могут содержать активное вещестно тетрамизол вместе с обычными носителями, например, вещестнами, обеспечйвающими прилипание: карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и другие производныецеллюлозы и крахмала, полиакрилаты,15 альгинаты, желатины, гуммиарабик,. поливинилпирролидон, поливиниловыйспирт, сополимеры иэ метилвиниловогоэфира и ангидрида малеиновой кислоты,полиэтиленгликоли, парафины, масла,20, носки, силикон,1, коллоидальная кремневая кислота или смеси из указанныхвеществ,.В растнорах и эмульсиях, кромеактивного вещества тетрамиэола,могут25 содержаться обычные носители, напримеррастворители: вода, этиловый спирт,изопропиловый спирт, этилкарбонат,этилацетат, бензилоный спирт, бензилбенэоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленглйколь, масла, в частности хлопковоемасло, арахисовое масло, кукурузноемасло, оливковое масло, касторовоемасло и кунжутное масло, триглицеридкаприл/-каприловой кислоты, изопропилмиристат, олеиноный эфир олеиновойкислоты, этиловый эфир молочной кислоты, воскообразные эфиры жирныхкислот, например жир, выделяемыйжелезой копчика утки, глицерин, глицеринформаль, тетрагидрофурфуриловый 40 спирт и полиэтиленгликоли; другимипригодными растворителями являются,(т,е, эмульгаторы, смачиватели ичасто вещества, содейстнующиепоглощению), например анионоактинные вещестна) лаурилсульфат натрия,сульфаты простых эфиров спиртовжирного ряда, моноэтаноламиносоль,моно/диалкилполигликолевого эфира 60 и эфира ортофосфорной кислоты;катионоактинные вещества, например хлористый ацетилтриметиламмоний; амфолитические вещества, например, ди-Иа-Х-лаурил--иминодипропионат 65 или лецитин; неионогенные вещества,.724 077 животные 5-10 ОвцаКрупный рогатый 5 скотСобакаСвинья 5-15 8-12 10-20 Распыливаемые жидкости могутнаряду с активным неществом, тетрамизолом, содержать обычные вспомогательные вещества, например вещест-,ва, обеспечивающие прилипание, растворители и эмульгаторы (причемнажное значение имеют галоидированные углеводороды). Кроме того, распыляемые жидкости могут содержатьобычные газовытеснители, напримерхлорфтористые углеводороды илибутан,Суспензии могут наряду с активным веществом тетрамизолом содержать такие обычные носители, как жидкие разбавители, например вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, масла; поверхностно-актинные вецества, например сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, моностеарат гдицерина 1 загустители, например коллоидальная кремневая кислота, метилцеллюлоэа, моностеарат алюминия, производные полиакрилоных кислот, микрокристаллическая целлю- . лоза. Для получения хороших .результатоь в общем оказалось целесообразным нанести приблизительно 1-20 мг тетрймизола на 1 кг веса в день, При применении жидкого препарата хлоргидрата тетрамизола для наливания оказалось также целесообразным нанести приблизительно от 1 до 20 мг хлоргидрата тетрамизола на 1 кг веса в день. Для животных, особенно эффективными оказались следующие дозы тетрамизола., Метод Минимальная дозаИэопропан Подкож опропанол +ВМ (10) неэффекти но при 25 заливание идроочищенное веретенн легк масл например полиоксиэтилированноекасторовое масло, полиоксиэтилиро-ванный моноолеат сорбитана, моностеарат сорбитана, этиловый спирт,моностеарат глицерина, стеаратполиоксиэтилена, алкилфенолполигликолевый эфир. В жидких препаратах для налинания1 О актйнное вещество, тетрамизол,должно содержаться предпочтительно вколичестве приблизительно от 0,1до 99,5 а еще лучше приблизительно от 0,5 до 95 от неса общейсмеси.Кроме активного вещестна тетрамизола и/или кислотноаддитинного продукта его указанные выше жидкие,препараты для наливания могут содержать и другие фармацевтическиеактивные вещества, в частности вещества, обладающие противоглистнымдейстнием, Эти препараты получаютизвестными, обычными методами, напримерпутем смешивания активноговещестна с носителем или носителямиП р и М е р 1. Глисты Ягопцу 1 о 1- йез гаШ фГЬдопытных животных (крыс), котоЗО рые были н экспериментальных условиях.заражены глистами 81 гопду 1 оЫез гаС 11,по окончании инкубационного периодапаразитов подвергают лечению. Активное вещество наливают в виде раствора.З 5 . ЭфФективность препарата, определяюттем,что после вскрытия подсчитываютоставшихся в подопытном животном глистов,сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению,и из этого рассчитывают активность4 О (в процентах),В табл.1 и 2 указаны растворитель,метод применения и минимальные дозыпредлагаемого и известного (трихлорфона) актинных веществ, обеспечиваю 45 щие изгнание более 90 глистов.Та блица 1724077 7 Таблица 2 1 МетодМинимальная эффективприменения 1 ная доза активноговещества, мг/кг Растворитель Полиэтиленгли- Наливаниеколь. 10 Неэффективен при 250 10Этиленгликоль То же То же Те тра гидрофурбу-.риловый спирт ЦиклогексанонИзопропанол Нгс.й. Изопропанол+ +ЛГВМф (10) Подкожно Наливание 10 ляют тем, что после вскрытия подсчитывают.оставшихся в подопытном животном глистов, сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению, и из этого рассчитывают активность 1 в процентах. Сравнительные результаты эффективностиактивных веществ. предлагаемогои известного (трихлорФона представлены в табл. 3 и 4,Таблица 3 Метод Минимальная эффекРастворительприменения тивная доза, мг/кг тетрами- трихлорфона Наливание Неэффекти- вен Бу тилгликоль ПропилгликольИзопропанол То же 1 1, То же Неэффективенпри 250 50,нгоИзопропанол +ЛГВМ (10) Подкожно 25Наливание 50 П р и м е р 2. Глисты й 11 ррозЙгоп ду 1 цз паг 1 в.Подопытных животных (крыс), которые были в экспериментальных условиях заражены глистами Юрро 1 гопду 1 цй вцг 1 з, по окончании инкубационного периода паразитов, подвергают лечению. Активное вещество наливают в виде раствора.Эффективность препарата опреде 100 .25. 10 25724077 Таблица 4 олиэтиленглиольНаливание еэффективри 250 5 5 То тилгликол еТетрагидрофурфуриловый спирт Циклогексанон 5 опропан 5 одкожн м е р Ь, Личинки Азсаг 1 з тных животных (крыс), к в экспериментальных усл глистами Азсаг 1 з вцшп, дня после заражения, подечению. Активное вещество в виде раствора. Эффективпарата определяют тем, вскрытия на 7-й день после заражения, подсчитывают в под.опытном животном гЛистов, сравнивают с контрольными животными, ко рые не подвергались лечению,и из этого рассчитывают активность, в процентах.В табл. 5 даны результаты срав нения эффективности предлагаемого и известного активных веществ.б л ц а 5 отоовиях пы и а Минимальная эффективная доза, мг/кг астворител 5 е эффектиен при 250 ИзопропанолИзопропанол+10% ЛГВМ о ж ми зола- НС 1щества, раст- полиэтиленоле, циклое, минимальмг/кг (изгнаскорости погл ивных веществ и применении в на коже кры й непереносиПри применении качестве активн оренного, наприм ликоле, этил ексаноне и изопр ая доза составля ие глистов более Подо рые был заражен через 1 вергают наливаю ность п что пос тетра ого ве ер, в енгли опанол ет 50 90 ф) В табл.б показаны щения предлагаемых ак методом наливания (и растворов этих вещес не наблюдалось местн мости)724 077 12 Та блица б утилгликольропилгликолзовропанол шее 5 То ж Полиэти гликопь ло Этилгликол То ж Циклоге сан рофурфуспирт Плохое етраг иловы 5 рупног огатый ймента иях заподв аствор или вп.тпределяют при епара тод при- Доза нения мг/кг ени 10 вес.% левамизола в изопропаноле + 10 вес.б ЛГВМ Наливание 10 9 9 Левамизо Подкожн 98 П р и м е р 5. Опыт С глистами, поражающими желудочно-кишечный тракт у крупного рогатого скота (контролируемый опыт со взрослыми глистами).Крупный рогатый скот, который был в экспериментальных условиях заражен глистами НаевопеЬцз, Соорег 1 а и ОезорЬадовсщцщ, подвергают лечению наливанием на спину раствора активного, вещества. Примерглистами у кКрупный рбыл в экспервенных условР 1 с 1 уосац 1 цзналиванием рва на, спинукожу.Эффективност Опыт с легочными рогатого скота. скот, который ьных или еотестажен глистами, ргают лечению активного вещес ыскиванием под подсчете личинок. легочных глистов,выделяемых с калом до и после лечения, Выделение меньшего количества .лйчинок после лечения означает, чтоглисты были умерщвлены или поврежденынастолько, что они не могут больше30 образовать личинок,В табл.7, даны результаты сравнения эффективности предлагаемогои известного (левамизола) препарата. Эффективность препарата определяют тем, что после вскрытия подсчитывают оставшихся в подопытном животном глистов, сравнивают с контрольными животными, которых не подвергали лечению, и из этого рассчиты вают активность.Результаты сравнения эффективности предлагаемого и известного (левамизола) препаратов даны в табл,8.,4 10 под кожу. Время лечения выбираюттак, чтобы личинки находились на чевертой стадии развития. П р и м е р б. Опыт с глистами,поражающими желудочно-кишечныйтракт у крупного рогатого скота(контролируемый опыт сличинкамив стадии развития),Крупный рогатый скот, который былв Экспериментальных услониях зараженглистами НаещопсЬцв, Соорег 1 аи Оеворйацововцв,. подвергаютлечению наливанием раствора активноговещества на спину или впрыскиванием ь препаратов опредеосле вскрытия подсчися н подопытном животавнивают с контролькоторых не подвергаз этого рассчитываютн Ъ по отонтрольных не подверг- ию пар етодрименени оэа, г/кг ание глистов нию к группе тных, которыхгали леч Изношжи оорег 1 аОеворЬадв 1 опипп Наево 10 вес.% ленамизола н изопропаноле +10 нес.Ъ ЛГВМ 93 1 4 99 53 Левамиэ 6,5 Подкожно ереэ ротого периода паразитов и ечению наливанием на сп а активного вещества.Эффектинйость определ то подсчитывают количе ых с калом яиц глистов ечения. Выделение меньш а яиц после лечения Оэ листы были изгнаны или астолько, что они не м образовать яиц (см,табл одвергаютину раство" р 7, Опыт с глистами, полудочно-кишечный тракт, огатого скота (выделение гатый с альных жен раз их желу1 а, Ов 1 Вассов(:опо оконч огу ,10 Примеражающими жеу крупного ряиц).Крупный ров эксперименусловиях зартон, поражаютракт (СсореЗггопяу 1 цвдов 1 огпца ),кот, который был или естестненных 60 ными видами глисдочно-кишечный ег ад 1 а, Тг 1 сЬоцш ОеворЬаании инкубацион Зффективност т тем, что п ают останшихглистов, ср ыми животнымилечению, и и активность,Т а яют тем, тв о выдел яедо ц после его количест ачает, что поврежденыт больше724077 15 16 Таблица 10 Те трами зол,в изопропаноле алинаие 0 Те трамиэ олв изопропаноле+ЛРВМ 9 о 5 Левамиэол в иэопроп ноле+ЛгВМ б иванне10 91 евами ереот ныт с глистам но-кишечнйй т т сперим глиста по око параз ливани а на с ивэ аженыреги.а, ериод нию н, ещест е меньшег лечения оэ и изгнаны что они б см. табл.1 Выделен яиц после глисты был настолько зуют яиц ( кол ачае или п льше естначторежденые обраа е н абл Методприменен Доза, мг/кг еленке яи репа опсЬцз Сооре 0 97 51 2 ают содныйжным"у" овец.Овец, которые былтальных условиях зарНаещопсйцз или Соонии инкубационного птов, подвергают лечераствора активного в 10 нес.Ъ левамиэола, в изопропаноле + 10 нес,з Наливани ЛГВМ Приме рня активного веОпределениевещества в кровболее простым пс глистами методщение активногопри наливании, Оактивногонещесскота, получившкг.Лечение нали ОпРеделейие "уров- ества в крови. уровня активного дает возможность сравнению с опытами ом проверить погловещества тетрамизола пределяют уровень ва в крови рогатого го 20 мг ленамизола/ нанием (левамразных растворителях) сравнивведением через рот (2-йыйраствор левамизола) и с подквведением (10 левамиэола в,водном растворе ИаС Р),Методика.Выделение активного вещескрови производят методом Хол Эффективность определяют тем,то подсчитынаьт выделяемые с каломйца глистов до и после лечения,и Скэльса. Количественный анализосуществляют спектрофотометрическиметодом путеМ измерения снетопоглощения при длине волн н 215 мм.При нанесении наливанием можнодостигнуть более высоких уровней 50 активного вещества н крови, чемнри введении через рот и н подкожном введении. Только через дна часпосле применения препарата подкожное введение дает более высокие 55 уровни, чем налинание. Высокиеуровни актинного вещества н крови,т.е. хорошеепоглощение активноговещества являются предпосылкой дляпроявления его противоглистногодействия. В табл,12 приведены резутаты определения уровня активноговещества в крови животных посленалинания 20 мг/кг препарата.724077 18 Таблица 12 10 г левамиэола + 10 г ЛГВМ,и иэопропанол до получениявсего 100 мп 0,79 0,70 0,59 27-29 10 г левамиэола + 10 г ЛГВМ,и хлороформ до получения,всего 100 мл 0,97 0,86 0,71 10 левамизола + 20 поликсиэтилированного касторовогомасла + изопропилмиристат 0,64 0,72 0,76 10 левамизола + 7,5 моноолеатасорбитина 1 10 СНС 1 + изопропилмиристат 1,26 1,42 1,17 10 левамизола7,5 лецитина+ 10 СНСР + изопропилмиристат 3 1)00 1,20 0,96 10 левамизола + 10 ЛГВМ +хлористым метилен 1,00 1,89 0,85 10 левамизоламоноолеатсорбитана + декалин 0,67 1,16 0,94 10 левамиэола + 15 моноолеатасорбитаиа + бутиловый эфир фталевой кислоты О 99 1 02 0)88 3 , 8-9 10 левамиэола + 25 диметил сульфоксидаизопропанол 0,25 2 5-,6 0,94 0,29 10 левамизола в метилэтилке тоне 8-9 0,77 0,58 0,43 10 левамизола + 20 метилэтилкетона Ф иэопропилмиристат 2,07 2,13 1,65 8-9 10 левамиэола + 20 диметилсульфоксида + 7,5 полиоксиэтилированного касторового масла +ф 8,54 метилэтилкетона ++ 20 СНСР. нэопропилмиристат 9 1)75 2,44 1,91 10 левамизола7,5 полиоксиэтипированного касторового масла +20 СНСЙ 1 изопропилмиристат3 211 191 1 50 10 левамизола + 7,5 полиоксиэтилированного касторового масла10 СНС 6 + изопропилмиристат 1,45 2,85, 2,60