Способ получения 4-(4-бифенилил)бутанолов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ(щ 444 збе. Союз Советских Социалистических РеслубликЗависимый атента 51) Заявлено 12.10,72 (21 115/ 07 с 31/12 07 с 31/34 2)Прио т 15.10,71 Государотаенныи комитеСовета Министров СССРоо делаи изобретенийи открытий Г Р 2151311.1б ано 25,09.74.Бю ликования описа етень 3 я 29. 10.7 Дата оп(72) Авторы изобретения Иностранцы.фгард Энгель, Эрнст Зеегер и Гюнтер Энгель (ФРГ) мут Тойфель,Иностранная фирмаДр. Карл Томэ ГмбХ (фРГ) 1) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(4-БИФЕНИЛИ АНОЛОИ в том, что соединени у полууре 4- щих фиСпособ состо рмуль обще(е мо в медицинепри получатьорые по цен 10 В, ий,имею вышеуказанные зн, оксиметил 2 и-, аралкилоксигруп си-, ац ли га- галоген или аминогр Й 2 - водо и га или соедин я ие обще мулы Изобретение относится к спосочения новых неописанных в литера-( 4-бифенилил)-бутанолов, обладаюзиологической активностью, и котов связи с этим найтиприменениеПредложенный способ позволяетиспользовании известных реакцийновые химические соединения, котсравнению с известными обладаютными свойствами.Полученные соединения имеютформулу водород или оксигруппа3 дород или вместе образуют двойРедактор Д. ПинчукЗаказ .Р 6 Х ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 113035, Раушская иаб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24 и восстановление ведут с помощью борана натрия.4, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и й с я тем, что, с целью получения соединения, в котором 3 - водород, в качестве исходного соединения берут соединение П, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии катализатора - цалладия на угле при 20 о 19 100 С и давлении 1100 атм в среде например спирта или сложного эфира карбоновой кислоты.5, Способ по и. 4, о т: л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве исходного соединения берут соединение П, и .котором А - оксиметиленовая группа, и восстановление ведут в присутствии окиси меди/хроо ма и окиси хрома/цинка при 150-300 С и давлении водорода 180-300 атм в среде растворителя.6, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и 9 с я тем, что, с целью цолучения соединения, в котором Я - водород, в3качестве исходного соединения берут соединение 1 У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов, например фосфорной кислоты, в среде ледяной уксусной кислооты при температуре от 20 С до температуры. кипения реакционной массы в присутствии катализатора, например палладия на угле. 207. Способно.пп. 1, 2, 4 и 6, от личающийся тем, что,сцелью получения соединения, в котором водород, в качестве исходного соединенияберут соединение Ш, и восстановление ведут каталитически активным водородом вприсутствии катализатороа никеля Ренеяпри температуре от 50 С до температурыкипения среды в среде спирта и давлении5 атм. 8, Способ но пп. 1, 2, 4, 6 и 7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью получения соединения, в котором- оксигруппа, в качестве исходного3соединении берут соединение 1, где А - .оксиметиленовая или кетогруппа, или соединение 1 У, и восстановление ведут с помощью комплексного гидрида, например алюмогидрида лития, в среде, например тетагидрофурана, при температуре от 20 С до температуры кипения среды. 9. Способ по пп, 1, 2, 4, 6, 7 и 8, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью получения соединения, в котором Ц - оксигруппа, в качестве исходного соединения берут соединение Д; где А- -кетогруппа, и восстановление ведут в присутствии борана натрия в среде спирота при температуре от 20 С до темпера туры кипения среды.И=С и Йимеют вь занные значения, или соединение общей формулы СН 2 - Сй Й СН й СЦ О мею казанные знаформулы ния, или соедицение общ сн;сн СН СН/ где Й и Й 2 имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению в присутствии катализатора в среде органического растворителя при температуре от 20 оС до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в чистом виде или в виде соли известными приемами.Чтобы получить соединение, в котором- водород, в качестве исходного соеди" неЯя берут соединение 1, где У и Ъ водород, А - метиленовая группа, и восстановление ведут с помощью комплексных гидридов, например алюмогидрида лития где Я, Я 2 имеют вышеуказанные значе 1ния,А - оксиметиленовая или кетогруппа;или соединение обшей формулы65 ние 1, г н ни казанны.е значе Я,имеют выше ив 1 или кетогруппа, становление еед ксиметиленовая инение 1 У, и вос66 соед или натрия, или борана натрия в присутствии хлорида алюминия или фторида бора, или каталитически активным водородом. В случае - значение В - галоген, восстановление ведут с помощью только борана натрия. В качестве органического растворителя могут быть использованы такие растворители, как гидрофуран, диоксан, бензол, Реакция, как правило, протекает при темопературе от 20 до температуры кипения средыВ случае проведения восстановления каталитически активным водородом в качестве катализатора берут окись меди/ /хрома или окись цинка/хрома и процессоведут при 150-300 С и давлении водоро да 150-300 атм.Для получения соединения, в котором Й - водород, можно брать в качестве3исходного соединения соединение И, при этом восстановление ведут посредством каталитически активного водорода в присутствии катализатора из благородного металла, например палладий на угле прио20-100 С и давлении 1-100 атм в среде растворителя, например спирта, сложного эфира карбоновой кислоты или самой кислоты.В том случае, когда соединение 11 А означает оксигруппу, восстановление мож- но вести также в присутствии окиси хрома/меди или окиси хрома/цинка при 150- ЗОО С и давлении водорода 150-300 атгл.ов среде растворителя.Чтобы. получить соединение, в котором- водород, в качестве исходного соединения берут соединение 1 У, и восстановление ведут каталитически активным водородом в присутствии кислых реагентов, например фосфорной кислоты, в среде ледяной уксусной кислоты при температуре от 20 С до температуры кипения реакоционной массы. В качестве катализатора берут, например палладий на угле.Чтобы получить соединение, в котором К - водород в качестве исходного соединения берут соединение 1 И, и восстановление ведут каталитическим активным водородом в присутствии катализатора никеля Ренея при температуре от 50 С до температуры кипения среды в среде спирта и давлении 5 атм.Чтобы получить соединение, в котором- оксигруппа, в качестве исходного3соеди е я берут соедине деприсутствии комплексного гидрида, напри-мер алюмогидрида лития в среде, напримертетрагидрофурана при температуре от 20 Содо температуры кипения реакционной массы.Чтобы получить соединение, в которомЯ - гиароксильная группа в качествеЪисходного соединения берут соединение П, .где А - кетогруппа, и восстановление ведут в присутствии катализатора - борана 10натрия в среде спирта при температуре от20 С до температуры кипении реакционноймассы.В том случае, когда получают соединения, где Я - аминогруппа, они могут . 15быть выдепены в виде соли путем обработки последних соответствующей органической или неорганической кислотой,П р и м е р 1, 4-(2-фтор-бифенилил ) -1-бутанол.Раствор из 7,74 г (0,03 моль) 4-(2-фтор-бифенилигг)-масляной кислотыо(т. пл. 65-66 С) в 100 мл абсолютноготетрагидрофурана при размешивании порциями смешивают с 1,13 г (0,03 моль)алюмогидрида лития и затем в течение4 час нагревают с обратным холодильником.Г 1 осле охлаждения смешивают с ледяной водой, подкисляют 50%-ной. серной кислотойи зкстрагируют простым эфиром. Эфирныйраствор промывают раствором бикарбонатанатрия и водой, высушивают и освобождаютот растворителя, Оставшийся остаток отгоняют в вакууме и получают 6,3 г (86%теоретического) 4-(2 фтор-бифенилил)- .-1-бутанола с т. кип. 142 С/0,1 мм рт.ст,Т. пл, 32-34 С (из петролейного эфира),П р и л 1 е р 2. 4-(4-фтор-бифенилил )-1-бутанол.Получен .из 4-(4-фторбифенилил)-масляной кислоты (т. пл. 119-120 С) иалюмогидрида лития аналогично примеру 1,При этом получают 4-(4-фтор-бифенидил)-1-бутанол с т. кип. 143-145 оС/ 46/0,2 мм рт, ст, и т. пл. 73"С (циклогексан-петролейный эфир), Выход 80% (оттеоретического);П р и м е р 3. 4-(2-хлор-бифенилил )-1-бутаиол, "ОВ суспензию из 3,8 г (0,1 моль) алю- .могидрида лития в 300 мл абсолютногопростого эфира, размешивая, при комнатнойтемпературе вкапывают раствор из 25 г-масляной кислоты (т. пл. 61-62 С) в100 мл абсолютного простого эфира Поокончании добавления размешивают еще втечение 2 час, затем разлагают избыточный алюмогидрид лития, добавляя эфир ук-60 сусной кислОты, реакционную .л 1 есь иодаотв воду и подкисляют 50%-ной серной кисдотой,0 рганическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают и освобождают отрастворителя. Полученное масло отгоняютв вакууме и, таким образом, получают16 г (67,5% от теоретического) 4-(2-хлор-бифенилил)-1-бутанола с т. киц.160 С/0,1 мм рт, ст.П р и м е р 4. 4-(4-хлор-бифенилил)-1-бутанол.Получен из 4-(4-хлор-бифенилил)-маслиной кислоты (т. пл. 136-137 С)аналогично примеру 3 (расчворитель простой эфир и 10% тетрагидрофурана).При этом получают 4-(4-хлор-бифенилил)-1-бутанол с т. кип, 170; С/0,15омм рт. ст. и т. пл. 97 98 С. Выход 69%(от теоретического). Тот же результатполучают, если вместо простого эфира вкачестве растворителя примениют тетрагидрофуранП р и м е р 5. 4-(2"-фтор-бифенилил)-1-бутанол,Растворяют 7 г этилового эфира 4 - .( 2-фтор-бифенилил ) -масляной кислотыв 50 мл диоксана, добавляют 3,0 г катализатора из окиси хрома/меди и восстнанливают при 250 С и давлении водорода 250 атм ао поглощения рассчитанногоколичества водорода. Затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме иостаток в течение 1 час нагревают с 10мл 20%-ного раствора едкого натра. После охлаждения экстрагируют простым эфиром и упаривают. Полученный остаток отгоняют в вакууме и таким образом получают 3 г 4-(2-фтор-бнфенилиа) - 1-бутанола с т. кип. 142-143 С/0,1 мл рт. ст.оТ. пл, 32-34 С.П р и м е р 6. 4-(2-фтор-.бифенилил)-1-бутанол,15 г этилового эфира 4-(2-фтор-бифенилил)-4-оксомасляной кислоты(т. пл. 56-58 С) в 100 лгл диоксанасмешивают с 15 г катализатора из.окисихрома/меди и гидрируюг при 230 С и дан.оленни 300 атм. Водород поглощается втечение 15 час. Затем отсасывают катализатор, фильтрат освобождают от растворители и остаток поглощают эфиром, Органическую фазу экстрагируют путем встряхивания 10%-ным раствором едкого патра,затем водой и освобождают ее от растворителя; При отгонке остатка получают 7В 2,3 г (0,062 моль) алюмогидридалития в 200 мл безводного простого эфирапри комнатной температуре, размешивая,вкапывают 8 г (0,0313 моль) 4-(2-амино 4-бифенилил)-масляной кислоты в 50 мл 5безводного эфира и затем в течение 3 часнагревают с обратным холодильником. После охлаждения добавляют небольшое коли-чество эфира уксусной кислоты, исходнуюсмесь наливают на ледяную воду, нодкисляют 50%-ной серной кислотой, подщелачивают 30%-ным раствором едкого натра итри раза экстрагируют простым эфиром.Эфирные растворы объединяют, сушат надсульфатом натрия и освобождают от растверителя. Оставшийся остаток отгоняют и,таким образом, получают, 4 г дистиллята ст. кип. 179180 С/0,3 мм рт. ст. кото-рый застывает и его перекристаллизовывают из циклогексана/эфира уксусной кисло-26ты. Т, пл, 70-72 С. Гидрохлорид плавитсяопри 205 С (разложение).П р и м е р 8, 4-(2-фтор-бифенилил)-1-бутанол.14,2 г метилового эфира 4-(2-фтор-бифенил)-4-оксокротоновой кислоты(т. пл. 76-77 оС) растворяют в 100 млбезводного, диоксана, смешивают с 14 гкатализатора из окиси меди/хрома и прио:230 С и давлении водорода 300 атм вос Останавливают, пока примерно в течение1 час не будет поглощено рассчитанное ко-личество водорода, Дальнейшую переработку осуществляют аналогично примеру 6.Выход 8 г с т. кип. 144-145 С/0,1 ммрт,ост. Т. пл, 32-34 С,оП р и м е р 9. 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.К суспензии из 5,7 г (0,15 моль)алюмогидрида лития в 100 мл абсолютноготетрагидрофурана, размешивая, добавляютпорциями 20,4 г (0,075 моль) 4-(2-фтор-бифенилил)-4-оксомасляной кислооты (т. пл. 161-162 С) и затем в течение454 час нагревают с обратным холодильником,После охлаждения разлагают избыточныйалюмогидрид лития эфиром уксусной кислоты,реакционную смесь вводят в ледяную воду,подкисляют 50%-ной серной кислотой и50экстрагируют простым эфиром, Эфирныйраствор промывают водой, высушивают иосвобождают от растворителя, Остающийсяостаток отгоняют в вакууме и, таким образом, получают 15,5 г (79,5% от теоретического) 1-( 2-фтор-бифенилил) 1,4-бутадиола с т. кип, 196 оС/0,1 мм рт. ст. Приперекристаллизации из циклогексана/эфирауксусной кислоты получают кристаллы ст, пл, 88-89 С,60 8П р и м е р 10. 4-(2-4 тор-бифени-лил)-1-бутанол.К раствору из 5,72 г (0,02 моль)этилового эфира 4-(2-фтор-бифенилил)-масляной кислоты в 50 мл диметоксиэтана, при размешивании и охлаждении до10-15 оС последовательно добавляют О, 48 г(0,0125 моль) борана натрия и порциями0,56 г (0,0042 моль) хлористого алюминия. Затем и течение 1,5 час размешиваютпри комнатной температуре, реакционнуюсмесь добавляют к смеси из 350 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и отделившийся карбинолпоглошают 250 мл эфира, Органическуюфазу отделяют, промывают водой, сушатнад сульфатом натрия и освобождают отрастворителя. Остаток остывает и его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении небольшого количестваэфира уксусной кислоты. Получают 2,4 г(49% от теоретического) бесцветных кристаллов 4-( 2-фтор-бифенил)-1-бутанолас т. пл. 32-34 С,П р и м е р 11, 4-(2-фтор-бифенилил)-1-бутанол,К суспензии из 1,9 г (0,05 моль) борана натрия в 50 мл 1,2-диметоксиэтана,оразмешивая, при температуре 15-20 С покаплям добавляют 13,85 г (0,05 моль)хлорида 4-( 2-фгор-бифенилил)-маслянойкислоты в 30 мл 1,2-диметоксиэтана, Поокончании добавления размешивают еше втечение 2 час при комнатной температуреи затем реакционную смесь наливают насмесь из 400 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты. Отделившеесямасляное вещество поглощают 300 мл эфира. Эфирный экстракт промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатомнатрия и выпаривают растворитель, Остаток становится твердым. Его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении циклогексана и получают 8,6 г(70% от теоретического) бесцветных кри-сталлов карбинола с т. пл, 32-34 С,оП р и м е р 12. 1-(2-тор-бифенилил)-1,4-бутиленглихоль,К раствору из 12 г (0,04 моль) этилового эфира 4-( 2-фтор-бифенилил ) -4-оксо-масляной кислоты в 80 мл диметоксиэтана, размешивая и охлаждая до 15 С,одобавляют 1,89 г (0,05 моль) борананатрия и затем 2,22 г (0,016 моль) хлорида алюминия и размешивают в течение1,5 час прис 15-20 С, Затем вливаютоисходную смесь в смесь, состоящую из50 мл концентрированной соляной кислотыи 500 мл ледяной воды, отсасывают выде444358 9лившийся продукт, дополнительно промы-вают водой, растворяют простым эфиром,сушат над сульфатом натрия и фильтруютнад углем. После удаления растворителяостаток перекристаллизовывают из циклогексана/ледяной уксусной кислоты. ГЬлучают 9;2 г (88,2% от теоретического) бесцветных кристаллов карбинола с т. пл. 8788 С.П р и м е р 13. 4-(2-фтор-бифенилил)-1-бутанол.10,4 г (0,04 моль); 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоля (т. пл, 8788 С) растворяют в 100 мл метанола,добавляют 1 г палладия на угле в качестве катализатора и гидрируют,при комнатной температуре и давлении 5 атм, покане будет поглощено рассчитанное количество водорода. Затем отсасывают от катали-затора от фильтрата отгоняют растворитель, причем получают "твердый остаток,который перекристаллизовывают из петролейного эфира и небольшого количестваэфира уксусной кислоты. Получают 9 г(т. пл., 74-75 С) в 80 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 1.4 г (0,037 моль) борана натрия и затем при размешивании иохлаждении 1,47 г (0,012 моль) хлоридаалюминия, причем температуру выдержнва-оют при 10-20 С. Затем в течение 1 часразмешивают при комнатной температуреи перерабатывают методом, описанным впримере 12. Получают 7 г бесцветных 40кристаллов карбннола с т, пл. 88 С.П р и м е р 15. 1-(2-хлор-бифенилил)-1,4-бутиленгпикопь.Получают из 4-(2-хлор-бифенилил)-4-оксо-масляной кислоты (т. пп. 172 о174 С) аналогично примеру 9, причемнагревают в течение лишь 1 час с обратным холодильником, Выход 78% (от теоретического), т. пп. 88-89 С (циклогексан/-4-оксо-масляной кислоты (т. шь 177178 С) аналогично примеру 9. Т, кип.о190-192 С/0,2 мм рт. ст., т, пл. 112 о114 С (диизопропиловый эфир), Выход58% (от теоретического).П р и м е р 18. 1-(2,4-дихлор-бифенилил)-1, 4-бутиленгликоль.Получают из 4-(2;4-дихлор-бифенилил)-4-оксо-масляной кислоты. (т. пл.152-153 С) аналогично примеру 9, Выход 60% (от теоретического)., т. пл. 98 С.П р и м е р 19. 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликопь,В суспензию из 5,7 г (0,15 моль)алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана вкалываютпри размешивании раствор из 27,2 г (0,1 моль)4-( 2-фтор-бифенилил)-4-гидроксикротооновой кислоты (т, пл, 109-111 С) в100 мл абсолютного тетрагидрофурана изатем в течение 1 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения посредством добавления уксусного эфира разлагают избыточный алюмогидрид пития,реакционную смесь вливают в ледяную воду, подкисляют 50%-ной серной кислотойи экстрагируют простым эфиром, Эфирныйраствор промывают водой, высушивают иосвобождают от растворителя. Оставшийсямаслянистый. остаток отгоняют в вакууме.Полученный карбинол (т. кип. 200 С//0,3 мм рт. ст.) перекристаппизовываютиз циклогексана/уксусного эфира и, такимобразом, получают 41% (от теоретического) 1-(2-фтор-бнфенилил) -1,4-бутипенгликоля с т. пл, 87-88 С.П р и м е р 20, 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.В суспензию из 7,6 г (0,2 моль)алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного . тетрагидрофурана, размешивая, вкапъвают раствор из 27 г (0,1 моль) 4 Э-(2 -фтор-бифенилип)-4-оксо-кротоновойкислоты (т. пл. 167 С) в 100 мл абсопютоного тетрагндрофурана и затем нагревают1в течение 4 час с обратным, холодильником. Дистилпят, полученный аналогичнопримеру 19, для дальнейшей очистки трираза (каждый раз по 50 мп) вывариьаютциклогексаном, Растворы циклогексанаудаляют. Отвердевший остаток перекристаплизовывают из небольшого количества уксусного эфира при добавлении цикпогексана и; таким образом, получают 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутипенгликоль с т, ал.87 С. Выход 25% (от теорепвеского).П р и м е р 21. 1-(2-фтор-бифеннлил)-1,4-бутипенгликопь.В суспензию из 3,8 г (0.,1 моль) апюмогидрида лития в 50 мл абсолютного простого эфира, размешивая, вкааьаают раствор из 15 г (0,05 моль) этилового эфира4-( 2-фтор-бифентил) -4-оксо-маслянойкислоты (т. пл, 56-58 С) в 50 мл абсолютного эфира и затем в течение 4 часнагревают с обратным холодильником. Переработку осуществляют аналогично примеру 19 и, таким образом, получают 1-(2-фтор-брфенилил)-1,4-бутиленгликоль с 1(от. пл. 88-89 С. Выход 77% (от теоретическог о).П р и м е р 22. 1-(23-дихлор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.К суспензии из 3,8 г (0,1 моль) алюмогидрида лития в 250 мл тетрагидрофурана порциями при размешивании добавляют16,2 г (0,05 моль) 4-(2,3-дихлор-бифенилил)-4-оксо-масляной кислотыо(т. пл, 174 С) и в течение 1 час нагрева- Зют с обратным холодильником, Переработкуосуществляют аналогично примеру 9. Полученный при этом маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве уксусногоэфира и при температуре кипения добавляют 25петролейный эфир до помутнения, При охлаждении выделяются 13 г (84% от теоретического) карбинола в виде бесцветных криосталлов с т, пл. 87-89 С.П р и м е р 23, 1-(2.фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.К 1,5 г (0,04 моль) алюмогидридалития в 150 мл безводного простого эфира, размешивая, при комнатной температуре добавляют порциями 11 г (0,04 моль) 354-(2-фтор-бифенилил) 4-гидроксимасляной кислоты (т, пл, 120 С) и в течение2 час нагревают с обратным холодильником.После охлаждения разлагают избыточныйалюмогидрид лития путем добавления уксус Оного эфира. Реакционную смесь;ем вливают в ледяную воду, подкисляют сернойкислотой и зкстрагируют простым эфиром.,Твердый остаток перекристаллизовывают 4из циклогексанаРуксусного эфира и получают 8,5 г (81,7% от теоретического) карбинола в виде бесцветных кристаллов ст, пл, 88-89 С.П р и м е р 24. 1-(2-фтор-бифени- флил)-1,4-бутиленгликоль,Раствор из 5 г (0,02 моль)-(2-фтор-бифенилил)--бутиролактона в50 мп безводного простого эфира, размешивая, вкапывают в 1,52 г (0,04 моль) алюмогидрнда лития в 50 мл безводного простого эфира и в течение 2 час нагреваютс обратным холодильником. Дальнейшуюпереработку осуществляют аналогично примеру 23. Таким образом, получают Я г6 О 12(57,7% от теоретического) карбинопа ст, пл.89 С,оП р и м е р 25, 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.В раствор из 6 г (0,02 моль) этилового эфира 4-(2-фтор-бифенилил)-4 оксо-масляной кислоты. в 100 мл безводноготетрагидрофурана при размешиаакии вмпывают 15,9 г (0,06 моль) натрий-бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюмина га(70% в бензоле) и размешивают вше втечение 2 час, Затем упаривают, смешивают остаток с 200 мп воды и подкисляют 15%-ной соляной кислотой, Выделившееся масло поглошаюг простым эфиром ипромывают водой до нейтрального состояния, Оставшийся после упаривания простого эфира остаток перекристаллизовьгваютиз диклогексана при добавлении небольшогоколичества уксусного эфира, Таким образом, получают 4,9 г (94,3% от теоретнческого) карбинола в виде бесцветныхкристаллов с т. пл, 88 С.оП р и м е р 26. 1-(3-хлор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.К суспензии из 10,4 г (0,274 моль)алюмогидрида лития в 185 мл абсолютного тетрагидрофурана небольшими порциямидобавлчют 35,0 г (О, 1 21 моль) 4-( 3-хлор-бифенилил)-4-оксомасляной кисло-о,ты. (т, пл, 146-147 С) и затем размешивают в течение 4 час при внутреннейотемпературе 40 С; большую часть растворителя выпаривают в вакууме и образовавшийся осадок растворяют путем добавления250 мл 10% ной серной кислоты,Затемзкстрагируют простым эфиром, экстрактыпромывают поочередно водой, насыщеннымраствором бикарбоната натрия и водой,После сушки органической фазы над сульфатом натрия фипьтрат фильтруют и сгушают в вакууме. Светло-коричневый кристаллический остаток с этиловым эфиромуксусной кислоты/бензолом (5:1) хроматографируют на 2 кг силикагеля. Обьединенные злюаты сгущают, оставшийся остаток перекристаллизовывают один раз избензола и один раз из тетрахлорметана,каждый раз при применении активного угля,Таким образом, получают 25 г (74% от/теоретического) бесцветных кристаллов ст. пл. 99,5-100,5 С,П р и м е Р 27, 1-(2-фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль.К Раствору из 15,0 г (0,0498 моль)этилового эфира 4-(2-фтор-бифенилил)- 4-оксо-масляной кислоты в 125 мл абсолютного эфира порциями добавляют10,83 г (0,498 моль) бораналития и за 444358тем в течение 24 час кипятят с обратнымхолодильником, при этом отделяется вязкаямасса. Затем смешивают с 2 н, сернойкислотой и отделяют эфирный слой, водную фазу экстрагируют простым эфиром,обьединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, Органическую фазусушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Подученный бес,цветный кристаллический остаток при применении активного угля перекристаллиэовывают из бенэола, Выход 10,0 г (77% оттеоретического), т. пл. 88-89 оС,П р и м е р 28. 4-(3-хлор-бифениднл)-1-бутанол,4,55 г (0,120 моль) алюмогидридалития суспендируют в 100 мл абсолютноготетрагидрофурана, размешивая, вкалываютраствор из 30,0 г (0,109 моль) 4-(3-хлор-бифенидил)-масляной кислоты (т,нд, 60-81 С) в 50 мд абсолютного тетРагидрофурана и выдерживают в течение4 час при 40 С, затем вкапывают 10 млэтилового эфира уксусной кислоты., раэме:ошивают еше в течение 1 час при 40 С,большую часть растворителя выпаривают ввакууме, полученном с помошью водоструйного насоса, и оставшийся остаток путемдобавления 100 мл 10%-ной серной кислоты Растворяют, Достаточно экстрагируютпростым эфиром, эфирные экстракты поочередно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раэ водой,сушат над сульфатом натрия и фильтруют.Фильтраты сгущают е вакууме, оставшийсяостаток отгоняют в среднем вакууме. Т.кип, 162-165 С/0,1 мм рт. ст, Выход75% (от теоретического). Получают бесцветное масло, которое при охлаждениизастывает в виде кристаллов. Т. пл. 2324 С;20= 1,6031 (переохлажденныйрасплав). ЗН р и м е р 29, 4-(2-фтор-бифенилид)-1-бутанол,12,9 г (0,05 моль) 4-(2-фтор-бифенилил)-масляной кислоты растворяютв смеси из 75 мл абсолютного тетрагидрофурана и 5,05 г (0,05 моль) абсолютного триэтидамина и при температуре минус 20 - минус 30 С медленно и присильном раэмешивании смешивают с 5,40 г(0,05 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Но истечении 15 мин безприменения воды отсасывают от хлористоводородвого трнэтиламина. В этот раствор, исключая влажность, добавляют 4,35 г(0,20 моль) борана лития небольшимипорциями, Размешивают в течение 2 часпри комнатной температуре, потом в тече 6 10 15 20 2 ЗО 35 40 45 50 60 14ние 48 час кипятят с обратным холодильником и затем отгоняют большую частьрастворителя, После разложения 2 н. серной кислотой экстрагируют простым эфиром,Эфирные экстракты последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раэ водой, сушат надсульфатом натрия и сгущают. Остаток -светло-желтое масло - отгоняют е среднемвакууме (Т, кип, 158-162 С/0,2 мм рт.ст.,затем нри применении бензола для элюирования хроматографируют на 700 г силикагела. Посредством переработки эдюатов полу.чают чистый 4-( 2-фтор-бифенилид) -1-бутанол с т. кип. 145-146 С/О, 1 л 1 м рт, ст,ои т. пд, 32-34 С (циклогексан-этиловый(67% от теоретического).П р и м е р 30, 4-(2-фтор-бифепилил)-бутанол,6,1 г (0,025 моль) 2-(2-фтор-бифенилид)-тетрагидрофурана (т. кип. 130 о1"З 1 С/0,2 мм рт. ст. в 50 мл ледянойуксусной кислоты смешивают с 2,0 мл85%-ной ортофосфорной кислоты и с палдадием на угле при комнатной температуреи 3 атм давлении гидрнруют до окончанияпоглощения водорода, После отделения катализатора подщелачивают, извлекают эфиром и получают из органического остатка3,8 г (62% от теоретического) 4-(2- -фтор-бифенилил)-бутанола с т, пл. 32 о34 С (циклогексанпетродейный эфир).П р и м е р 31. 4-(3-хлор-бифенилил)-1,4-бутилеш"ликоль.В раствор из 3 г (0,079 моль) алюмогидрида лития в 50 мл сухого простогоэфира в течение 2 час вкапывают раствориз 21,8 г (0,08 моль)-(3 -хлоР-бифенилил)-бутиролактона (т, пл. 84 о85 С) в 50 мл сухого тетрагидрофуранаи 400 мд сухого афера, Затем эту смесьв течение 6 час 15 мин кипятят с обратным холодильником. Для переработки смешивают охлажденную смесь с 3 мл ацетонаи 3 мл уксусного эфира; после одночасового перемешивания добавляют 15 мл примерно 1 н,раствора едкого натра. Неорганический осадок отсасывают, промываютхлористым метиленом и удаляют, Высушенные органические растворы сгущают в вакууме, сухой остаток перекристаллизовывают из хдористого этилена и получают17,4 г 4-(3-хлор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоля с т. пд. 95-96 оС. Выход 78,8%руппн;тем, что ород или ГалоГен; де Я - галоген илн аминогрупупп 16ского) 4-( 2-бром-бифенилил) -1-бутанол с т, кип. 180-182 С/0,6 мм рт, ст.оП р и м е р 35, 4-(2 фтор-бифенилил)-1,4-бутиленгликоль,К 1,29 г (0,005 моль) 4-(2-фтор-бифенилил)-4-оксо-бутанола в 50 мл,метанола, размешивая, порциями добавляют 0,378 г (0,01 моль) борана натрия.По истечении 90 мин отгоняют метанол,оставшийся остаток смешивают с водой ипоглощают уксусным эфиром. Из растворауксусного эфира отгоняют растворитель,и оставшийся остаток кристаллизовываютиз циклогексана/уксусного эфира. Получают 1,.05 г (80% от теоретического) 4-( 2-фторбифенилил ) -1, 4-буткленгликоля с т. пл. 90-91 С.П р и м е р 36, 4-(2-фтор-бифенилил ) -1-бутанол.0,5 г (0,0024 моль) 4-(2-фтор-бифенилил)-.3-бутен-ола (т. пл. 80 С)при комнатной температуре и давлении .5 атм гидрируют в 300 мл метанола придобавлении 0,3 г никеля Ренея в качествеф,катализатора, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отсасывают, и отгоняют растворитель. Остав,шийся осадок плавится пссле перекристал"лизадии из петролейного эфира при 32 о34 С. Выход. 0,4 г (80% от теоретического).Новые соединения обшей формулы Х сцелью фармацевтического применения вслучае необходимости в комбинации с другими активнь.ми веществами можно врабатывать в обычные фармацевтическиепрепараты. Разовая доза составляет 50400 мг, предпочтительно 100-300 мг,суточная доза 100-1000 мг, предпочтительно 150-600 мг,Прсдм ет изобретения 1, Способ получения 4-(4-бифенилил,)- -бутанолов обшей формулы Р, - водород или окси3отличающийся 60 соединение общей формулы.444358 18В е 8 имеют вышеуказанныезначении;метиленовая, оксиметиленовая или кетогруппа;окси-, алкокси-, аралка, ащцокси- или арилигруппа или галоген; с к У и- водоро двойную связь или с мулы или вместе образ динение общей фо Л - СНг СН СН чО нные значе меют выш гд ния еи 8 имеют вышеуказанные значезна где ц 1 иимею в п исутния, подаподвергают восстановлению в приствии катализатора в сред р,е о ганическогорастворителя при температуре от 20 Сдотемпературы кипения ре ци .ак онной массы сп(следующим выделением ц ле евого одуктаизвестными приемами в чисто м виде или ввиде солей.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что с целью получения соединения в которо 3 вод ро од в качестве1т соединение 1,исходного соединения еругде У и Е - водород, а А - метиленоваягруппа, и восстановление дуве т с помощьюкомплексных гидридов, на р рп име алюмогидзначе Орида лития, в среде, напр риме диоксана,при температуре от 20 С до температурыили с помощьюкипения реакционной массыкаталитически активного водорода в присутствии катализатора окнами дме и(х ома илнокиси цинка/хрома при 150-300 оС и давлении водорода 150-300 атм., Способ по и. 2, о т л и ч а ю ш и итем, что вв качестве исходного соедия берут соединение 1, где В-галоге,2 азаннь формулые Й и Й имеют выш1 2я или соединение обще нзсн,чс я9) пени где Й и Й имеют вышеуказанные1 2 чения, или соединение обшей формулы31 25 А - оксиметиленовая или кетогруппа или соединение общей формулы