Способ получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного средства

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 61 К 9/22, 9 ГОСУДАРСТ ВЕДОМСТВО ГОСПАТЕНТ ННОЕ ПАТЕНТСССРССР) САНИЕ И БРЕТЕНИ ПАТЕНТУ 1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА(57) Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения тверд лекарственной формы с регулируемым в ои ыделением лекарственного средства. Цель -о я к химико-фарности и касается твенного средстЦелью изобретения явл ние продолжительности дейсСогласно изобретению лекарственная форма с регул лением медикамента, состо ном, из сердцевины, кото лекарство, внутреннего пок содержащего этилцеллюлоз ное вещество и внешнего по содержащего лекарственноеПри получении такой л формы с регулируемым выд камента фармацевтически ак нение или смесь фарм Изобретение относитс евтической промышлен соба получения лекарс яется увел етвия.предусмотрена ируемым выдеящей в основрая содержит ровного слоя, у и гидрофоб- кровного слоя, средство.екарственной елением медитивное соеди- ацевтически Я 3 18162 увеличение продолжительности деиствия, Сущность изобретения заключается в том, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, содержащий этилцелллозу и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельного металла окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка и коллоидный кремнезем при определенном соотношенииэтилцеллюлозы и гидрофоб- ного вещества, и затем наносят наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем, или на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, а затем средний слой, содержащий этилцеллюлозу или смесь этилцеллюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактозы, макрогола, маннита и сорбита, 1 з,п, ф-лы, 8 табл. активного соединения и наполнителеи, таких, как разбавители, связующие, смазывающие и диспергирующие средства, могут быть использованы в качестве сердцевины, содержащей лекарственное средство, Сердцевины используют предпочтительно в форме гранул или мелких гранул с размерами частиц 300-2000 мкм и особенно 500-850 мкм в диаметре, Хотя гидрофобные сердцевины использовались в некоторых известных технологиях приготовления лекарственных форм для задержки выделения лекарств из лекарственной формы, сердцевины согласно настоящему изобретению необязательно являются гидрофобными и могут быть использованы как водорастворимые сердцевины, так водонерастворимые сердцевины в настоящел изо. Составитель А. МодлТехред М. Моргент орректор И. Шулла В, Трубчен е аказ 1646 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж. Раушская наб., 4/5 иэводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101бретении, Следовательно, широкое многообразие наполнителей, включая разбавители; связующие, смазывающие или диспергирующие средства, которые обычно используются в данной области, могут быть также использованы для приготовления сердцевин согласно настоящему изобретению. Разбавители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают например, сахариды, такие, как сахароза, лактоза или маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, сульфат кальция, лактат кальция и декстро. зу, Связующие включают, например, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливинилпирролидон, глюкозу, сахарозу, лактозу,мальтозу, сорбит, маннит, оксиэтилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, оксипропилцеллллозу; макроголы, аравийскую камедь"икрахмал. Далее тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота, воски, гидрогенизированное масло, полизтиленгликоли, бензоат натрия, лаурилсульфат натрий предпочтительно используют в качестве смазок и диспергирующих средств.Содержащие медикамент сердцевинысогласно изобретению могут быть легко приготовлены традиционными методами.Например, содержащие лекарственное Средство сердцевины могут быть получены смешением медикамента с подходящим носителем (т,е. разбавителем, связующим, смазкой и так далее) и затем гранулированием смеси влажным экструзионным гранулированием, гранулированием опрокидыванием в барабане или гранулированием в псевдоожиженном слое.По выбору содержащие лекарственныесредства сердцевину могут быть приготовлены методом опрокидывания в барабане, покрытия на поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое, например, раствор связующего в растворителе (т,е. вода, низший алканол, такой, как метанол, этанол, пропа, нол, изопропанол или бутанол, низший алканал, такой, как ацетон, или метилэтилкетон,. хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь) разбрцзгивают на поверхность частиц инертного носителя и во время этого распыления к ним постепенно добавляют медикамент и носитель или носители, такие, как разбавители или смазки, и при этом легко получают содержащую медикамент сердцевину. В последнем случае в качестве частиц инертного носителя могут быть использованы любые частицы с диаметром от 300 до 1500 мкм, полученныеВнутренний покровный слой может 40 быть образован на поверхности содержащих лекарственное средство сердцевин с помощью традиционных методов нанесения покрытий, как упоминалось выше, например, такими, как покрытие в 45 псевдоожиженном слое или покрытие наподдоне. Смесь гидрофобного вещества и этилцеллюлозы, подлежащая напылению на содержащие лекарственное средство сердцевины, может быть использована в форме 50 55 раствора или суспензии, Вода, низший спирт или низший алканол, упомянутые ранее, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смесь являются подходящими растворителями для покрывающего раствора или суспензии. Этот раствор или суспензия для нанесения покрытия должны предпочтительно содержать около 0,1 - 50 мас.о , в особенности, 0,1-30 мас.%, в частности, около 3-30 мас, и наиболее предпочтительно 3-20 мас.6 материалов покрытия из сахарозы, лактозц, крахмала, кристаллической целлюлозы или других инертных материалов.Среди компонентов внутреннего по 5 кровного слоя, сформированного на поверхности сердцевин, содержащихлекарственное средство, этилцелллоза должна.быть предпочтительно нерастворимойв воде этилцеллюлозой с содержанием эток 10 сигрупп около 40-55 процентов, в особенности 43-51 и вязкостью 4 - 350 сП(измеренную в 5 по весу раствора толуолэтанол, в соотношении 4.1 при 25 С).С другой стороны, широкое разнообра 15 зие материалов, нерастворимых в воде илегко смешивающихся с этилцеллюлозой,может быть использовано в качестве гидрофобного вещеста. Пример гидрофобного вещества включает тальк, стеарат20 щелочно-земельного металла, такой, какстеарат магния или стеарат кальция, окисьтитана, осажденный карбонат кальция,окись цинка, коллоидную двуокись кремнияи тому подобное, Среди них тальк и стеарат25 щелочноземельного металла являютсяпредпочтительными, в особенности, талькявляется наиболее предпочтительным для, использования в настоящем изобретении.Эти гидрофобные вещества имеют предпоч 30 тительно форму тонкодисперсных частиц сдиаметром 0,1-100 мкм, в особенности 0,120 мкм. При получении внутреннего покровного слоя колйчественное отношениезтилцеллюлозы к гидрофобному веществу35 находится предпочтительно в пределах от1:1 до 1:15 (по весу), в особенности от 1;2 до1;4 (по весу),18 6213 о т.е. этилцеплюлозы и гидрофобного вещества).Поскольку предпочтительное отношение покрытия (вес этилцеллюлозы+ вес гидрофобного вещества, отнесенные к весу сердцевины, сОдержащей лекарственное средство к 100) варьируется в зависимости от вида и содержания лекарственных средств, разбавителей, связующих, смазок и диспергаторов, подлежащих введению в сердцевину, или желаемой скорости выведения, то упомянутое отношение покрытия обычно находится в пределах примерно 5 - 50;, особенно около 5-40;4 и наиболее предпочтительно в интервале 10 - 30.С целью повышения точности регулирования скорости выведения лекарственного средства, если необходимо, наносят средний покровный слой, содержащий только этилцеллюлозу или этилцеллюлозу и водо- растворимое вещество, на поверхность внутреннего покровного слоя перед нанесением наружного покровного слоя, Подходящее количество этилцеллюлозы, используемой в качестве среднего покров- ного слоя составляет примерно 0,1 - 10 в особенности 1-5 мас.от веса сердцевины, покрытой внутренним покровным слоем. Подходящие примеры водорастворимого вещества, которое может быть использовано для этой цели, включает сахароэу, лактозу, макроголы, маннит и сорбит, С другой . стороны упомянутая выше этилцеллюлоза предпочтительно используется для среднего покровного слоя. В случае совместного использования водорастворимрго вещества с метилцеллюлозой предпочтительное количественное отношение водорастворимого вещества к этилцеллюлозе составляет от 1:1 до 20:1 (по весу), Покрытие среднего покровного слоя может быть осуществлено таким же способом, что и покрытие внутреннего слоя, например, нанесением в псевдоожиженном слое или нанесение на поддоне, упомянутым ранее. А именно, средний покровный слой может быть легко получен напылением на поверхность внутреннего покровного слоя раствора этилцеллюлозы или раствора этилцеллюлозы и водорастворимого вещества в растворителе (т,е, низшем спирте, воде или их смеси). Альтернативно, если применяют смесь этилцеллюлозы и водорастворимого веще.ства в качестве среднего покровного слоя, то упомянутое покрытие может быть также нанесено одновременным напылением раствора зтилцеллюлозы и раствора водораст-. воримого вещества,Лекарственное средство одно или в смеси с подходящим носителем или носителями, такими, как разбавители, связующие,смазки и/или диспегирующие средства, может быть использовано в качестве наружного покровного слоя. Могут быть5 использованы любые разбавители, связующие, смазывающие или диспергирующиесредства, упоминавшиеся ранее. Количество лекарственного средства, подлежащеговведению в наружный покровный слой, мо 10 жет быть подробно в зависимости от желаемой начальной концентрациилекарственного средства в плазе крови, Вобщем, однако, подходящим количественным отношением медикамента в сердцеви 15 не к количеству медикамента в наружномслое составляет примерно от 1:1 до 20:1 (повесу),Наружный покровный слой может бытьполучен традиционным способом, напри 20 мер, напылением покрывающего растворалекарственного средства или покрывающего раствора, содержащего лекарственноесредство и носитель (и) в соответствии сметодом нанесения покрытий в псевдоожи 25 женном слое или методом покрытия на поддоне, упоминавшихся выше. По выборуупомянутое покрытие может быть нанесенонапылением раствора лекарственного средства (или раствора, содержащего лекарст 30 венное средство и смазку и/илидиспергирующее средство) и раствора связующего одновременно, В качестве растворителя предпочтительно используют воду,низший спирт, низший алканон, хлороформ,35 дихлорметан, дихлорэтан или их смесь. Размер частиц лекарственной формы с регулируемым выведением, которую в настоящемизобретении готовят в виде гранул, предпочтительно должен быть в пределах от 50040 до 2500 микрон, в особенности, от 700 до2000 мкм в диаметре.Полученная таким образом лекарственная форма согласно изобретению, если необходимо, может быть далее покрыта,45 например, сахароэой, лактоэой, стеаратоммагния, воском, тальком или их смесью традиционным способом,Если лекарственная форма с регулируемым выведением медикамента согласно50 изобретению, имеющая многослойнуюструктуру, вводится перорально теплокров.ному животному, такому, как человек, то медикамент, инкорпорированный в наружные. покровные слои, быстро освобождается от55 них. С другой стороны, скорость выделенияи растворения лекарственного средства, заключенного в сердцевинах, регулируется,так как внутренний покровный слой. окружающий сердцевину, задерживает проникновение или диффузию пищеварительногосока в сердцевине и выделение лекарственного средства через слой, В частности, лекарственная форма согласно изобретению характеризуется тем. что гидрофобное вещество, использованное для формирования однородного внутреннего покровного слоя, погружено в этилцеллюлоэную матрицу и улучшает непроницаемость этилцеллюлоэы для сообщения водопроницаемости на внутреннем покровном слое. Кроме того, упомянутая структура внутреннего покров- ного слоя остается неповрежденной, когда пищеварительный сок проникает в сердцевины через покровные слои, и таким образом, вносит вклад и постепенное выделение лекарственного средства с постоянной скоростью. Следовательно, лекарственная форма согласно изобретению, будучи введенной больному, показывает быстрое увеличение концентрации лекарственного средства в крОви и в то же время поддерживает высокий уровень концентрации лекарственного средства в крови в течение длительного периода времени благодаря быстрому выведению лекарственного средства из наружного покровного слоя, а также регулируемому и стабильному выведению лекарственного средства из сердцевины,Лекарственная дозированная форма с регулируемым выведением согласно изобретению может быть применена для введения разнообразных лекарств, медикаментов или терапевтически активных соединений, Лекарства, медикаменты, или фармацевтически активные соединения, к которым применима лекарственная форма согласно изобретению, включает, например, антагонист кальция, такой, как солянокислый дититиазем, солянокислый верапамил, никардинин, нитрендипин или нимодинин, противоастматические средства, такие, как теофиллин или триметохинол, водорастворимые витамины, антибиотики, противоопухолевые средства, жаропонижающие средства, обезболивающие средства, снижающие содержание сахара в крови и так далее.Далее лекарственная форма согласно изобретению показывает отличную биологическую доступность лекарственного вещества и достаточную эффективность в снижении вариации уровней медикамента в крови, т,е. показывает минимальные различия между максимальным и минимальным содержанием лекарствечного вещества в крови. Поэтому даже если минимальный терапевтически эффективный уровень медикамента и крови близок к токсическому уровню, лекарственная форма согласно изобретению может быть использована, чтобы69,7 вызвать терапевтическое действие такоголекарственного вещества, поддерживаяконцентрацию лекарственного вещества вкрови ниже токсического уровня.5 Кроме того, согласно настоящему изобретению, лекарственная форма с регулируемым выведением, имеющая однородноесодержание лекарственного вещества, может быть легко получена простым способом10 с использованием традиционного оборудования, Кроме того, лекарственная форма согласно изобретению является выгоднойтакже и в том отношении, что скорость выведения медикамента из сердцевины может15 быть легко регулируема изменением количественного соотношения этилцеллюлозы игидрофобного вещества, используемых вовнутренних покровных слоях, или изменением отношения массы покрытия внутрен 20 них покровных слоев и массе покрываемыхсердцевин.П р и м е р 1 (гранулы). (1) содержащаялекарственное средство сердцевинаИнгредиенты Массовые проценты25 Частицы инертного носителя 17,5ХлористоводородныйдильтиаземПоливинилпир 30 ролидон 7,0Тальк 5,8Всего; 100,0800 г частиц инертного носителя (зернасахарозы, проходящие через сито 20 - 2435 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженном грануляторе называемый далее, как СГ-гранулятор), Смесь 3200 гхлористоводородного дильтеазема и 267 гталька наносили постепенно на частицы40 инертного носителя, распыляя одновременно 3520 г раствора поливинилпирролидон 80 оь-й этанол (содержаниеполивинилпирролидона 320 г) со скоростью15 мл/мин,45 Полученные таким образом продуктысушили на воздухе при 50 С и затем просеивали, получая при этом около 4400 г содержащих лекарственное средство сердцевин,имеющих размеры частиц 10 - 20 меш.50 (2) Внутренний покровный слойИнгредиенты Весовые процентыСодержащая медикамент сердцевина,полученная в па 55 раграфе (1) 37,0Этил целлюлоза 2,6Тальк 10,4Всего: 100,04388 г содержащих лекарственное средство сердцевин (полученных в параграфе 1)50 5837,5 г гранул, полученных в параграфе (4), перемешивали в СГ-грануляторе. На 55 гранулы со скоростью около 25 мл/мин напыляли суспензию 450 г сахарозы и 40 г талька в 460 г 25 Р-ного этанола, После на- несения покрытия продукты сушили на воздухе при 50 С, затем сортировали и перемешивали в СГ-грануляторе, На сердцевины напыляли раствор 133,2 г зтилцеллюлозы (содержание этоксигрупп 48 - 49,5 Р, вязкость (измеренная при 25 С с учетом раствора толуол-этанол в отношении 5 1:4) 9-11 сантипауз ( и 525,6 г талька в 2530 г 80 Р этанола со скоростью 30 мл/мин, После нанесения покрытия продукты суши ли на воздухе при температуре 50 С и затем просеивали, получая при этом 5000 г гранул, 10 имеющих размер частиц 10 - 20 меш.- (3) Средний покровный слойИнгредиенты Массовые проценты Гранулы, полученныев параграфе (2) 87,4 15 Этилцеллюлоза 1,5Сахароза 11,1Всего: 100,04907 г гранул, полученных в параграфе (2), перемешивали в СГ-грануляторе,.На гра нулы со скоростью около 30 мл/минуту напыляли раствор 77 г целлюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость были те же самые, что и в параграфе (2 и 626,5 г сахарозы в 1463 г 60 Р-ного этанола. После 25 нанесения покрытий продукты сушили на воздухе при температуре 50 С, затем просеивали и получали 5500 г гранул с размерами частиц 10-20 меш.(4) Наружный покровный слой 30 Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученныев параграфе (1) 91,5Хлористоводородный дильтеазем 8,5 35 Всего:100,05430 г гранул, полученных в параграфе (3), перемешивали в СГ-грануляторе. На гранулы со скоростью около 20 мл/мин напы-. ляли раствор 510 г хлористоводородного 40 дильтиазема в 2040 г 60 Р-ного этанола. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при температуре 50 С, просеивали и получали при этом 5850 г гранул, имеющих размеры частиц 10-20 меш. 45(5) Поверхностный покровный слой Ингредиенты Массовые проценты Гранулы, полученныев параграфе (4) 92,3Сахароза 7,1Тальк 0,6Всего: 100,0 получали при этом 6200 г гранул, имеющихразмер частиц 10 - 20 мещ,П р и м е р 2 (гранулы).(1) Средний покровный слойИнгредиенты Массовые процентыГранулы, полученныепо примеру (1), (2) 98,3Зтил целлюлоза 1,7Всего: 100,0Раствор 84 г этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость такие же, которые определены для нее в примере 1,параграф (2) в 1600 г 80 Р-ного этанола наносилИ на 4907 г гранул, полученных в примере 1, параграф (2) таким же способом, чтои в примере 1-(З), при этом получали 4900 ггранул, имеющих размер частиц 10-20 меш,2) Наружный покровный слойИнгредиенты Массовые процентыГранулы, полученныев параграфе (1) 89,8Этил целлюлоза 0,7Солянокислый дильтеазем 9,5Всего; 100,04891 г гранул, полученных в параграфе(1), перемешивали в СГ-грануляторе. На гранулы со скоростью около 25 мл/мин распыляли раствор 514,5 г солянокислогодильтеазема и 41,2 г этилцеляюлозы (содержание этоксигрупп и вязкость были такимиже, которые определены в примере 1-Щ в3080 г 70 Р-ного этанола. После нанесенияпокрытия продукты сушили на воздухе при50 С, затем просеивали и получали при этом5300 г гранул, имеющих размер частиц 1020 меш.(3) Поверхностный покровный слойИнгредиентьг Массовые процентыГранулы, полученныев параграфе (2) 83,6Сахароза 13,8Тальк 2,6Всего; 00,0875,8 г сахаровы, 880 г 25 Р-ного этанола и 163,2 г алька наносили на 5288 г гранул, полученных в параграфе (2) таким же .способом, что и в примере 1-(5), получалипри этом 6200 г гранул, имеющих размерчастиц 10-20 меш,Пример 3 (гранулы)Наружный покровный слойИнгредиенты Массовые РГранулы, полученныев примере 2-(1 1) 87,7СолянокислыйдильтеаземСахарозаВсего;10 15 20 30 35 50 92,17040,5100;0 459 г сахарозц, 34 г талька и 60 г 25- ного этанола наносили на гранулы, полученные в параграфе (2) способом, описанным в 4980 г гранул, полученных по примеру 2-(1), перемешивали в СГ-грануляторе. 349 г солянокислого дильтеазема постепенно добавляли к ним при напылении раствора 349 г сахарозы в 25 О этаноле при скорости около 20 мл/мин, После нанесения покрытия продукты сушили на воздухе при 50 С и затем просеивали и получали при этом 5450 г гранул с размерами частиц 10 - 20 мешП р и м е р 4 (гранул ы).(1) Внутренний покровный слойИнгредиенты Массовые процентыСердцевина, содержащая лекарственное средствополученное попримеру 1-(1) 77,0Зтилцеллюлоза 11,5Тальк 11,5Всего;.100,0.;.658,8 г этилцеллюлоэы, (содержание. этоксигрупп и вязкость были такими же, как это определено в примере 1-(2), 658,8 г талька и 6000 г.80-ного этанола наносили на 2 4388 г гранул сердцевины, содержащих лекарственное средство и полученных по при меру 1-(1) таким же способом, который описан в примере 1-(2),.и получали при этом 5600 г гранул, имеющих размер частиц 10- 20 меш.(2) Наружный слой покрытияИнгредиенты: , Массовые 3Гранулы, полученные в пара-,графе (1) . 94,1Солянокислыйдильтеазем 59Всего; 100,05547 г гранул, полученных в параграфе 4 (1), перемешивали в СГ-грануляторе, На гранулй при скорости около 30 мл/мин распыляли раствор 350 г солянокислогодильтеазема в 1400.г 25-ного этанола, После нанесения покрытия продукты сушили 4на воздухе при 50 С и затем просеивали иполучали при этом 5780 г гранул, имеющихразмер частиц 10-20 меш.(3) Поверхностный покровный слойИнгредиенты Массовые процентыГранулы, полученные в параграфе (1)СахарозаТальк 5Всего: примере 1-(5). получая при этом около 6000 г гранул с размерами частиц 10 - 20 меш.П р и м е р ы 5 - 7 (гранулы), Внутренний покровный слой, наружный покровный слой и поверхностный покровный слой последовательно формировали на 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное вещество, полученных по примеру 1-(1) способом, описанным в примере 4, за искЛючением того, что были использованы ингредиенты, представленные в следующей далее таблице 1, для формирования внутреннего слоя. Было получено около 6000 г гранул, имеющих размер частиц 10-20 меш, соответственно;Содержание этоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).П р и м е р ы 8 - 11 (гранулы).. (1) Внутренний слой покрытияВнутренний покровный слой наносилина 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство, полученных по примеру 1-(1) таким же образом, как и в примере 1-(2),за исключением того, что показанные в табл2 ингредиенты использовали для формирования внутреннего покровного слоя. Полученные гранулы имели размер частиц10 - 20 меш. Содержание этоксигрупп и вязкостьэтилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2).(2) Наружный покровный слой.Гранулы, полученные в параграфе (1), и соля нокислый.дильтиазем обрабатывали таким же способом, который описан в примере 4-(2), за исключением того, что показанные в таблице 3 ингредиенты использовали для формирования наружного покровного слоя, Получены гранулы с размерами частиц 10-20 меш. Выходы гранулпредставлены в табл. 3, П р и м е р ы 12 - 13 (гранулы), (1) Внутренний покровный слой. Внутренний покровный слой наносилина 4388 г сердцевин, содержащих лекарственное средство и полученных по примеру1-(1) способом, описанным в примере 1-(2),за исключением того, что вместо талька использовали стеарат магния в количествах,указанных в табл. 4.Содержание этоксигрупп и вязкость этилцеллюлозы были такими же, как это определено в примере 1-(2),(2) Наружный покровный слойГранулы, полученные в параграфе (1), и соля нокислый дильтеазем обрабатывали таким же способом, что и в примере 4-(2), Получены гранулы с размерами частиц 10- 20 меш. Количество использованного ингре 13 1162 Одиента и выходы гранул представлены втабл, 5.П р и м е р 14 (капсулы), Гранулы, полученные в примере 1, помещали в твердыекапсулы Ф 3 и получали капсулы, содержащие 100 мг солянокислого дильтеазема вкаждой капсуле,П р и м е р 15 (капсулы), Гранулы, полученные в примере 2, помещали в твердыекапсулы М 3 и получали капсулы, содержащие 100 мг солянокислого дильтеазема вкаждой капсуле.П р и м е р 15 (гранулы). (1) Сердцевина,содержащая лекарственное веществоИнгредиенты МассовыеЧастицы инертного носителя28,0Теофиллин 56,0Сахароза 16,0Всего: 100.01400 г частиц инертного носителя (зерна сахарозы размерами 20 - 40 меш, перемешивали в центробежном псевдоожиженномгрануляторе. На зерна сахарозы постепенно наносили 2800 г теофиллина и напылялипри этом при скорости 15 мл/мин 3200 мл25 ного водного раствора сахарозы. Полученный таким образом продукт сушили навоздухе при 50 С и затем просеивали и получили гранулы с размером частиц 10 - 20меш.(2) Внутренний покровный слойИнгредиенты МассовыеСердцевина, содержащая лекарственное средство,полученная попараграфу (1) 84,4Этил целлюлоза 2,6Тальк 13,0Всего: 100,04220 г сердцевины. содержащей лекарственное вещество, полученной в параграфе (1), перемешивали в СГ-грануляторе. Кагранулы со скоростью около 30 мл/мин напыляли раствор 130,0 г зтилцеллюлозы (содержание зтоксигрупп и вязкостьэтилцеллюлозы были аналогичным таковым,определенным в примере 1-(2) и 650,0 г талька в 2530 г 80 О-ного этанола. После нанесения покрытия продукты сушили на воздухепри 50 С и затем просеивали и получали приэтом около 4950 г гранул, имеющих размерчастиц 10-20 меш,(3) Наружный покровный слойИнгредиенты МассовыеГранулы, полученные в параграфе (2) 74,0Теофиллин 17,5 Сахароза 8,5Всего: 100.04800 г гранул, полученных в параграфе(2), перемешивали в СГ-грануляторе. 1135 г5 теофиллина наносили на них и в то же времянапыляли со скоростью около 20 мл/мин920 мл 60-ного водного раствора сахарозы, Полученные продукты сушили на воздухе при 50"С и затем просеивали и получали10 при этом около 6400 г гранул с размерамичастиц 10 - 20 меш.П р и м е р 17 (гранул ы),(1) Внутренний покровный слойИнгредиенты Массовые О,15 Сердцевина, содержащая лекарственноесредство, полученная по при 20 меру 16-(1) 84,4Этил целлюлоза 1,7Тальк 13,9Всего; 100,04800 г гранул, полученных в параграфе25 (1) и 1135 г теофиллина обрабатывали способом, описанным в примере 16(3) при этомполучали около 6400 г гранул, имеющих размер частиц 10 - 20 меш,П, р и м е р ы 18 - 22 (гранулы). Внутрен 30 ний покровный слой, наружный покровныйслой и поверхностный покровнйй слой последовательно формировали на сердцевинах, содержащих лекарственное вещество,полученных по примеру 1-(1) таким же обра 35 зом, как это описано в примере 1-(2).(5), эаисключением того, что указанчые в таблице6 гидрофобные вещества использовали вместо талька для получения внутреннего покровного слоя.40 Получены гранулы с размером частиЦ10 - 20 меш.П р и м е р ы 23-26 (гранулы). Внутренний покровный слой, наружный покровныйслой и поверхностный покровный слой по 45 следовательно формировали на содержащих лекарственное средство сердцевинах,полученных по примеру 1-(1) таким же способом, который описан в примере 1-(2)-(5),за исключением того, что вместо сахарозы50 для получения среднего покровного слоя использовали водорастворимый материал,представленный в табл. 7, Получали гранулыс размерами частиц 10-20 меш,Эксперимент 1 (тест на растворение).55 Влияние количественного отношенияэтилцеллюлозы и гидрофобного веществаво внутреннем покровном слое на скоросТьрастворения медикамента исследовали сиспользованием гранул, полученных попримерам 4-7. Использовали образцы:1, Гранулы, полученные в примере 4-(3).2, Гранулы, полученные в примере 5, 3. Гранулц, полученные в примере 6, 4. Гранулы, полученные в примере 7.Метод испытаний, Тест на растворение проводили по второму методу испытаний на растворимость (метод Паддия), специфика-. ция которого дана в ТИЕ фармакопеи Японии, 10 издание, путем добавления каждого образца гранул (доза хлористоводородного дильтеазема 100 мк 900.мл дистиллированной воды, перемешиваемых при 37 С со скоростью 100 оборотов в минуту. Через определенные интервалы времени отбирали 10 сл раствором и процент растворения медикамента (солянокислого дильтеазема) рассчитывали по поглощению раствором образца, измеренному при 285 нанометрах.Эксперимент 2 (тест на растворение), Влияние количества покрытия внутреннего покровного слоя на скорость растворения медикамента исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием гранул по примерам 8-11, Образцы гранул;1. Гранулы, полученные в примере 8, 2. гранулы, полученные в примере 9, 3, гранулы, полученные в примере 10, 4, гранулы, полученные в примере 11.Из этих результатов видно, что образцы растворимости гранул с медикаментом можно также регулировать подбором количества покрытия внутреннего покровного слоя.Эксперимент 3 (тест на растворение).Процент растворения медикамента из лекарственной формы согласно настоящему изобретению исследовали методом испытаний, описанным в эксперименте 1 с использованием капсул, полученных по примерам14 и 15.Из этих результатов ясно, что скорость растворения, лекарственной формы согласно изобретению хорошо регулируема в течение длительного периода времени. Эксперимент 4 (тест. на растворение),Испытания растворимости гранул, пол.- ученных в примерах 12,13,16 и 17, проводили по методу, описанному в эксперименте 1, В этом эксперименте скорость растворения теофиллина определяли, основываясь на поглощении раствором образца, измеренном при 292 ненометрах.40 45 50 10152030 Результаты,Процентное растворение медикамента (теофиллина) показано в табл. 8.Эксперимент 5 (измерение концентрации медикамента в плазме крови),Одну капсулу, полученную в примере 15 (доза хлористоводородного дильтеазема 100 мг) вводили перорально добровольцу вместе со 100.мл воды (взрослые мужчины, вес тела 55-68 кг),Пробы крови отбирали с интервалами времени из вены предплечья и затем из них получали образцы плазмы центрифугированием. Концентрации медикамента (хлористоводородный дильтеазем) в плазмеопределяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографи.Эти результаты свидетельствуют о том, что лекарственная форма согласно изобретению показывает длительной стабильныйпрофиль содержания медикамента в плазме при подходящем начальном уровне медикамента в крови.Формула изобретения1. Способ получения твердой лекарственной формы с регулируемым выделением лекарственного. средства путем нанесенияна сердцевину из лекарственного средства наружного слоя в сочетании с органическимвеществом и носителем, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью увеличения продолжительности действия, на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, содержащий этилцеллюлозу .и гидрофобное вещество, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат щелочноземельногс металла, окись титана, осажденный карбонат кальция, окись цинка и коллоидный кремнезем при соотношении этилцеллюлозы и гидрофобного вещества 1;1-1:15, и затем наносят на гранулы наружный слой, содержащий гидрохлорид дилтиазем.2. Способ по п.1, о тл и ч а ю щи й с я тем, что на водорастворимую сердцевину, содержащую гидрохлорид дилтиазем, наносят внутренний слой, а затем - средний слой, содержащий зтилцеллюлозу или смесь зтилцеллюлозы и водорастворимого вещества, выбранного из сахарозы, лактоэы, макрогола, маннита и сорбита при соотношении водорастворимого вещества к1816213 17 Таблица 1 2 Таблигредиенты внутреннего покровного слоя, мас.блица 3 Ингредиенты, ма иведены в табл Таб Ингредиенты эннего покровного слоя. мас Ингредиенты внутреннего покровного слоя, мас,