Способ получения моносульфоктама

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК БРЕТЕНИЯ ИСАНИЕ ПАТЕНТУ 21) 22)(3) (32) (33) (46) (71) (72) (53) (56) л 54) АГ 1 Л 57) личес луче ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЬ 1 ТИЯМПРИ ГКНТ СССР 4028 7.1/23-0405,01.8781647506.01.86ЦБ23.10.89. Гюл. М 39Г,Г,Сквибб энд Санэ, Ннк, (ПЯ),1 жозеф Эдвард Сандин (ПБ)547 718 789 07 Г 088,8)Патент С 1 ЧЛ Ь 4144333,24-244, опублик. 1979. ПОСОБ ПОЛУЧЕННАЯ Г 10 НОСУЛЬ Н обретение касается гетероцикких веществ и, в частности, поня соединений общей формулы (1): Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно производных моносульфоктама, проявляющих антибактериальную активность, Укаэанное свойство предполагает воэможность применения этих соединений в медицине.Цель изобретения - получение новых производных моносульфоктама, обладающих улучшенной антибактериальной активностью в ряду моноциклических-лактамовых антибиотиков.П р и м е р 1. (+)-7.5-2- 1- в (2-Амино-тиаэолил)-2- 4,4-диметил-оксо-(сулЪфокси)-3-азетидиниламино)-2-оксоэтилиден 1 амшто - окси)-2-акриловая кислота.А. 2- (1,3-ДиоксоН-иэоиндол-ил)окси)-2-акриловая кислота.-ОБ(0 ) - ОН; Ки К, - низший алкил или К,+ 1 - (СН,) - , которые как антибактериальные средства могут быть использованы в медицине, Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением иэ карбоксилзащищенного (дифенилметилом, фенилметилом или трет-бутилом) соединения Формулы (Т) указанной эфирной группы, Новые вещества малотоксичны и активны в отношении инфекций мочеполового тракта, распираторных инфекций, т.е. против грамположительных и грамотрицательных бактерий, 1 табл. Раствор сложного трет-бутилового эфира 2-(1,3-диоксоН-изоиндол-ил)окси-акриловой кислоты(1,75 г, 5,7 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (10 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой(5 мл). После перемешивания в те 1 еей чение ночи при комнатной температуре прибавляют толуол и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок дважды, используя Я гексан, с получением 1,54 г укаэанного в заголовке соединения.В, Сложный дифенилметиловый эфир- ф -2 (1,3-диоксоН-иэоиндол-ил)ок- рф си)-2-акриловой кислоты.2- (1,3-ДиоксоН-иэоиндол-ил) окси-акриловую кислоту (1,54 г,4,8 ммоль) растворяют в 25 мп апетонитрила и по каплям прибавляют раст1517762 19 20 БС МИК мкг/мл Органивм БО 31299 Тигемо- Амокснам клав Цефиксим Норфлок- Офлок- БХТсалин салин Цефахлор Ф. Бс,-коллекция квалификация организмон осуществлена в соответствии с коллекциеЯ Е,Р, Бец 1 ЬЬ апЯ 1,оцв БяцгЬЬ Рг 1 пеегоп1 УС 333 А,Составитель Н. КапитановаТехред Л,Кравчук Корректор Т, Малец Редактор С, Пекарь Заказ 6404/58 Тираж 352 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г,ужгород ул. Гагарина, 10 1276 2399 2400 10365 9031 928 7 8294 10857 10896 10440 3855 1395 8236 10078 97838329 8333 Б. ацгецвБ. ацгецвБ. ацгецвБ. ацгецвБ. Гаоса 1 гвСгр, 8. вггорЕ. со 11Е. со 11Е. со 1 тК 1 е Ь в ге 11 аРгогецвБа 1 шопе 11 аЕпгегоЬасгогЕпгегоЬа".ЬогБеггагдаР. аегц 81 поеаАс 1 погоЬасгег 1001001 00100500,80,40,050,10,2сО 050,050,10,2400525300 1003003 001001006,30,40,2020,40, 050050,20,40,1507100 О,0,20,83,60,40,056,30,812,53,60,40,42525251006,3 0,8 0,4 0,8 6,3 32,5 005 1,6 0,8 1,Ь 0,8 0,8 0,4 12,5 7.5 100 300 2540 вор дифенилдиазометана 1,17 г,5,94 ммоль/50 мл ацетонитрила), После прибавления приблизительно 1,1 гэкв дифенилдиазометана тонкослойная5хроматография не показывает никакогоисходного материала, который бы оставался в смеси. Избыточный дифенилдиазометан расщепляют прибавлениемнебольшого количества уксусной кислоты. Реакционный раствор концентрируют до остатка, растворяют в этилацетате, промывают последовательно1 н. раствором бикарбоната натрия исоляным раствором, сушат в присутствии безводного сульфата магния иупаривают до получения твердого тела.После порошкования гексаном получают 1,9 г указанного в заголовкесоединения,20С, 2-Амино-К- Я 1-(дифенилметокси)карбонил 1 винил 1 окси 1-имино-тиазолуксусная кислота.К раствору сложного дифенилметилового эфира 2- (1,3-диоксоН-изоиндол-ил)окси 1-2-акриловой кислоты(0,8 г, 2 ммоль) в 50 мл метиленхлорида под аргоном при 0 С прибавляютгидразингидрат (100 мг, 2 ммоль в1 мл абсолютного этанола). Реакционо 30ную смесь медленно нагревают от 0 Сдо комнатной температуры в течение1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Белыйосадок отфильтровывают, раствор разбавляют диэтиповым эфиром и фильтру 35ют вновь. Летучие компоненты затемудаляют из фильтрата с получением2-аминоокси-акриловой кислоты вкачестве остатка2-Аминоокси-акриловую кислоту затем растворяют вэтаноле (6 мл) и воде (4 мл), послечего к раствору прибавляют 2-аминотиазол-глиоксиловую кислоту (0,31 г,Ф Ф1 8 ммоль). После перемешивания при45комнатной температуре в течение17 ч тонкослойная хроматография показывает, что реакция является неполной. Прибавляют дополнительноеколичество этанола и воды, а длясолюбилизации реагентов прибавляют незначительное количество диметилформамида. После перемешивания в течение72 ч тонкослойная хроматография непоказывает оставшейся 2-аминоокси-акриловой кислоты, Упаривание приводит к получению неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое хроматографируют на колонке НР 20,элюируемой градиентом ацетонитрил/вода (0-80 7.). Фракции, содержащиепродукт, концентрируют для удаленияацетонитрила, Фильтрация полученнойводной суспензии дает указанное взаголовке соединение в качествеосадка, После сушки в вакууме в течение ночи получают 167 мг укаэанногов заголовке соединения.Р, И-(т-Бутилоксикарбонил)-Б -3в (фенилметокси)-П, Ь-оксивалинамидеРаствор 24,84 г (106,6 ммоль)11- -бутилоксикарбонил-Р, Ь-оксивалина и 16,33 г (106,6 ммоль) моногидрата оксибензотиазола в 500 млсухого тетрагидрофурана охлаждают до-10 С и прибавляют 22 г (106,6 ммоль)дициклогексилкарбодиимида, Смесь перемешивают под азотом в течение 1 чо,при 0 С. Вслед за этим раствор13,13 г (106,6 ммоль) 0-бензилгидроксиламина в 250 мл сухого тетрагирофурана прибавляют в течение 15 минк активированной смеси сложного эфира, и полученную смесь перемешиваютопод азотом в течение 1 ч при 0 С.Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме допены. Пену экстрагируют этилацетатом и нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Органическую фазусушат (сульфат натрия) и упариваютдо сиропа, который кристаллизуют из130 мл простого изопропилового эфирас получением 24,7 г указанного в заОголовке соединения; т. пл, 76-78 С.Е. Пиридиниевая соль М-(т-бутилбксикарбонил)-Б-(фенилметокси)-Р,Ь-З-(сульфоокси)валинамида.Сухой пиридин (8,08 мл, 0,10 моль)помещают в круглодонную колбу емкоостью 500 мл и охлаждают до -10 С подазотом. Триметилсилилхлорсульфонат(15,6 мл, 0,10 моль) прибавляют покаплям (энергичное перемешивание смагнитной мешалкой), после чегоочень густую реакционную смесь (благодаря осаждению продукта) перемешивают в течение 0,5 ч при О Г, Хлортриметилсилан удаляют в вакууме,получая 15 г комплексного соединенияпиридин - трехокись серы,Б-(т-бутилоксикарбонил)-Н -(фенилметокси)-Р,Ь-З-оксивалинамид(16,92 г, 50 ммоль) растворяют в200 мл сухого пиридина и прибавляют9,87 г (62,5 ммоль) комплексного1517762 30 К раствору 2-амино-тС- Ц 1-(дифенилметокси) карбонил 1 винттт-оксимино-тиаэолуксусной кислоты (167 г, 0,4 ммоль) и триэтиламина (56 мкл, 1,0 г-экв,) под аргоном при -30 С прибавляют дифенилхлорфосфат (107 мг,с.оедтпеци приди - .рехокцсь серы Смесь пере.ешивают при 55 С пода. отом В течение 2 ч, Прибавляют другую порцию (790 мг, 5 ммоль) комплекса пиридин - трехокись серы и перемениание продолжают еще 1 ч. Реакциоцну смесь десорбируют в вакуумег масло. Масло отгоняют 3 раза в вакууме из ацетонцтрила с получециемсотцгнцо о продукта, указаццого вэаГоповт,с е В виде тс.ы 1 еьгкод прецимаю Г как количествеивт,1. ( )-3- (т-бутилоксикарбонил)-2-аэетидицоц,Колбу, соцержаптую неочищенную пиридициец,ю соль Ч-(т-бутилоксикарбонит 1) - М - Гд; ц неметок с ) -1) е 1,-3- (счьттокс) - ГВГсдс (Г риблиз тельно 20эО ммопь , помст,ают в танцу со льдомт при нс,гт скермететинации прибацлЯют 400 т,г этпатете ае затемраствотт 42,8 г (0,31 моль) карбоцатакалия в 9 Г) м: ГоГь Полученую стесь 25"пергит;то Г;е тес меватетт с об 1 елтцымхолодии ко: в течение 2 ч под азот м. Реакццоцттую смесь охлаж,чают докомнатной те;пературы и фазы раздет;от. Вод ую 1;зу эк е ра; ируюттт 2)О;сл этлатоатаВсе органические фазы обт с:динятот, сушат (сульфатц, трця, и упаритаят и вакууме. Маслоберут В 40%-цой смеси этилапетат/гексац (125 мл) и быстро фильтруят через 350 тл подушки (10 см) Ма 111 п 1 сгодс 8 т.1 .с АВ СС, испольэу 34 л 40%-цой смеси этилацс тат/гексац.тильтрат .партт;тют в вакууме до твердого остатка (12,2 г)Кристаллизация40иэ 50 мл иэопропилового эфира дает7,15 г указаццого в заголовке соединения; т, пл, 110 С.С, (с)-3-1(т-бУтилоксиксРбонтл)амно 1-1-оксие 4-дтметил-аэетидинон,(+)-3- (т-бутилоксикарбонил)амицо -4 е 4-дим тил в 1 в (фенилметокси)-2- -азетидицон (807 г, 25 ммоль) гидри руют пр; атмосферном давлении и температуре окружающей среды в 40 мл метанола с 0,6 г 1 О %-ного палладированного угля н качестве катализатора в течение 2 ч. Реакционную смесьфильтруют через подушку Целита ифильтрат концентрируют с получением 5,78 г указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка. Н. Тетрабутиламмониевая соль(12 27 г, 0,105 мо,чь) в 210 мл дихлорметана при -40 С под аэоом обрабатывают по каплям 20,5 г-1-окси,4-диметил-азетидицоа в20 мл дихлорметана прибавлтпот к смеси, которую затем перемешивают цри25 С в течение 3,5 ч. Почти гомогецсный раствор обрабатывают затем 250 лводы и 17 г (0,05 моль) кцслогс суль-"фата тетрабутиламмония, Сьест, х рс шсперемешивают и органический слсй отделятот ц суптат в присутстт.ии су тт, р,та натрия, Упарцвание в вакуум.- дастпену, которую очищают растцретттст цэтилапетате, удаляя терастворюье г. -щества, и упаривают до указанногов заголовке соединения в виде петп.,30 г.Т. -3-Лминое 4-диметтл-оксо-азетидинилсульфат.Раствор тетрабутиламмоциевсй голи-4,4-диме тил-оксо-а з от тдц, ттсульфата (30 г, 0,05 моль) г 125 мпдихлорметана и 10 мл аттнзол прцО-5 С под аргоном обрабатывают 51 млтрифторуксусной кислоты по капля, гтечение 10 миц. 11 осле перемешивацияв течение 2,5 ч при температуре от-5 до 0 С смесь разбавляют 50 млэтилацетата и фильтруют. Твердое тело промывают дихлорметаном ц затемэтилацетатом и сушат в вакууме сполучением 9,4 г указанного н заголовке соединения в виде белого зернистого твердого остатка,Дифенилметиловьтй сложный эфир(2,61 г, 15,2 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) с последующей обработ 5 кой 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 20 ч0и затем охлаждают и разбавляют 250 мл воды, Перемешивание полученной камеди дает зернистое твердое вещество, ко торое Фильтруют, промывают водой и затем подвергают азеотропии ацетоццтрипом до сухости. Сухое твердое вещество суспендируют 100 мл ацетоцитрцла, фильтруют и наконец промыва ют последовательно ацетоцитрилом, этиловым эфиром и гексаном. Сушка ца воздухе позволяет получить 1,97 г указанного в заголовке соединения,Р. ы,-Мтилбецзиламицовая соль 20 1;-(т- ,тилоксикарбоцил)-1,-3-оксиваРаствор И-т-бутилоксикарбонил- -0,1,-3-оксивалица (7,02 г, ЗОммоль) ц 250 мл этилового эфира обрабатывают 25 3,63 г (30 ммоль) Б-(-)-оС-метилбецзц.намина. Через 8 ч полученное твердо. вещество Фильтруют При перекристдлццзацци из ацетонитрипа дают 580 г указанного в заголовке соединения; т, пл. 146 - 147 С,-:,3 (С = 2,0, метанол).Е. И-(т-бутилоксикарбонцл)-1.-3-оксцвалиц,35Смесь 204,6 г (0,577 моль) о-метцлбензиламцновой соли И-(т-бутилоксикарбонил)-1.-3-оксивалица, этил.-.петата (3 л) раствора 100 г бисульФата калия и 150 г хлористого натрия 40 .в 1 л воды встряхивают, слои разделяют и органическую фазу промывают водой и сушат в присутствии сульфата магния. Концентрация органического раствора и порошкование с помощью 45 800 мл гексаца приводят к получению 136 г указанного в заголовке соединения; т, пл. 120 - 121 С, 0 =(2700 мл) под аргоном при -78 С обФрабатывают по каплям хлорсульфоновой кислотой (80 мл, 1,2 моль) втечение 30 мин. После завершения прибавления температуру смеси доводятдо 25 С в течение 30 мин и поддерживают на этом уровне еще 30 мин. Кэтой суспензии прибавляют И-(т-буйтилоксикарбонил)-М -(фенилметокси)-1.-3-оксивалицамид (338,4 г, 1,0 моль)и перемешивание продолжают 2 ч. Кэтой смеси прибавляют метилизобутилкетон (800 мл), КВО. 4 НО(1222 г, 4,0 моль) и воду (2700 мл)и смесь нагревают до 70 С. При на 0гревании к смеси прибавляют по каплям в течение 15 мин. 2 н. растворгидроокиси калия (1000 мл, 2 моль)и смесь нагревают еще 55 мин, Слоиразделяют и водную фазу экстрагируют500 мл метилизобутилкетона. Объединенные органические слои охлаждаютдо О С, промывают 3 л холодного20 %-ного раствора бисульфата калия,1 л ледяной воды, а также раствором50 г бикарбоната натрия ц 100 г хлористого натрия в 1 л воды. Органический слой сушат в присутствии сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из 1,75 лизопропилового эфира с получением161 г укаэанного в заголовке соедионения; т, пл. 121 - 122 С, 06(ЗБ)-3-(т-бутилоксикарбонил)-амицо,4-диметил-(фенипметокси)-2-азетидинона в 15 мл этанола и85 мл этилацетата гидрируют в присутствии 0,75 г 5 7.-ного палладированного угля в качестве катализаторав течение 1,5 ч при давлении 1 атм.Реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, Перекристаллизацияиз этилацетата позволяет получить8 82 г указанного в заголовке соеди 1онения; т. пл. 148 - 149 С, 1 ф 3 рСледуя методике примера 1, но замещая (+)-3-(т-бутилоксикарбонил)амино 1-1-окси,4-диметил-азетидинон соединением (М)-3-1(т-бутилокси 5карбонил)амино 1 -1-окси,4-диметил-азетидинон, получают укаэанное взаголовке соединение в виде пены.Л. (ЗБ)-З-Амино,4-диметил-оксо-азетидинилсульфат 10Следуя методике примера 1(часть 1), но замещая тетрабутиламмониевую соль (.)-3-(т-бутилоксикарбонил)амино,4-диметил-оксо-азетидинилсульфата тетрабутиламмониевой солью (ЗБ)-3- (т-бутилоксикарбонип)амино,4-диметил-оксо-азетидинилсульфата, получают указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация малой пробы из смесиэтанол/вода приводит к получению ука -занного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества; т, пл, 140 - 142 С И),о 3 в74,8 (С = 1, Н О)25К. Тетрабутиламмониевая соль сложного дифенилметилового эфира ЗБ(Е) -(0,404 г, 3,88 ммоль) под аргономпри - 30 С прибавляют дифенилхлорфосфат (0,902 г, 3,36 ммоль), Реакоционную смесь перемешивают при -30 Гв течение 1 ч с образованием смешан 40ного ангидрида (ЗБ)-2-амино,4-диметил-оксо-азетидинилсульфат(0,706 г, 3,36 ммоль), растворяют в4 мл диметилформамида при 0 С и этотраствор и триэтиламин (0,404 г,453,88 ммоль) одновременно прибавляютк раствору смешанного ангидрида при30 С. Реакционную смесь медленноонагревают до 0 С за 1 ч. Реакционнуюсмесь обрабатывают триэтиламином(0,338 г, 3,36 ммоль) и затем концентрируют в вакууме, Остаток обрабатывают водой с получением камеди,которую отделяют от водного слоя ипромывают дополнительным количест 55вом воды. Камедь растворяют в 100 млметиленхлорида и встряхивают с раствором кислого сульфата тетрабутиламмония (1,14 г, 3,36 ммоль) в 30 мл воды, Органическую фазу отделяют и промывают трижды водой, сушат в присутствии сульфата натрия и упаривают до пены. Эту пену растворяют в 30 мл метиленхлорида и разбавляют до 120 мл этилацетатом, Укаэанное в заголовке соединение кристаллизуют с получением 1,73 г белого твердого вещества; тпл170 - 172 С.Е, 1 38 (7 Я -2- Я 1- (2-Амино-тиаэолил)-2-Ц 4,4-диметил-оксо- -(сульфокси)-3-азетидинцц 1 амино 1-2- -оксоэтилиден брамино)-окси-акриловая кислота.Раствор тетрабутиламмониевой соли сложного дифенилметилового эфира ЗБ(7 Я -2-Г 1-(2-амино-тиазолил)- -2-4,4-диметил-оксо-(сульфокси)-3-азетидиниламино -2-оксоэтилиден 1 амино 1 - окси-акриловой кислоты (2,17 г, 2,54 ммоль) в метиленхлориде (24 мл) и анизоле (1 мл) при12 С обрабатывают трифторуксусной кислотой (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при - 10 С под аргономов течение 1 ч, Смесь обрабатывают по каплям 60 мл этилацетата и оставшуюся суспензию перемешивают в течение 20 мин и затем фильтруют и промывают этилацетатом и гексаном, После сушки на воздухе твердое вещество суспендируют в 50 мл воды приО20 С, Кристаллы образуются в течение нескольких минут, После кристаллизации раствор фильтруют и твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме с получением 0,9 г укаэанного в заголовке соединения; т, пл. 140 -о170 С, разложение.П р и м е р 3. (+)" (Е) ПЕ 1 (2 -Амино-тиазолил)-2-оксо- 2-оксо-(сульфокси)-1-азаспиро(3.3) гепт-иламино 1 этилиденамино окси-акриловая кислота.А. Сложный бензиловый эфир Б- в (т-бутилоксикарбонил)"о-(1-оксициклобутил)глицина.Раствор диизопропиламина (9,7 мл, 70 ммоль) в 150 мл сухого тетрагидроофурана при - 40 С под аргоном обрабатывают 39 мл (64,5 ммоль) 1,71 н. раствора н-бутилпития в гексане, и бледно-желтый раствор перемешивают при -40 Г в течение 20 мин. Раствороохлаждают до -78 С, после чего в него вливают по каплям в течение 5 мин раствор 7,95 г (30 ммоль) сложного бензилового эфира М-(т-бутоксикар 14131517762бонил)глицина в 30 мл сухого тетрагидрофурана, что приводит к получению темно-желтого раствора и через20 мин - к незначительному помутне 5нию, Через 0,5 ч прибавляют раствор2,42 г (2,0 мл, 34,5 ммоль) циклобутанона в 30 мл тетрагидрофурана. Полученную желтую мутную смесь перемеошивают, при -78 С в течение 15 мин,затем помещают в ванну с ледяной водой (О С) на 2 ч. При внутреннейтемпературе - 25 С (1 ч) растворстановится светлым, а при температуре - 15 С становится темно-пурпуроным. Его перемешивают при 0 С в течение 0,5 ч, затем обрабатывают 3,96 г(66 ммоль) ледяной уксусной кислотыв 15 мл тетрагидрофурана с образованием мутной, светло-желтой смесиЭту смесь выливают в 500 мл холоднойводы и дважды экстрагируют этилацетатом, Экстракты промывают 2.-нымраствором бисульфата калия, 5-нымраствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивают (сульфатнатрия) и упаривают до вязкого масла, Хроматография на 800 мл Ь РБ в смеси гексан/этнлацетат (2:1) исоединение фракции продукта (К = 300,29) приводит к получении 7,8 гпродукта в виде масла,В. М-(т-Бутоксикарбонил)-с-(1-оксициклобутил)глипин.Сложный бензиловый эфир И-(т-бутоксикарбонил)-с,-(1-оксициклобутил)глицина (7,8 г, 23,3 ммоль) гидрируют при 1 атм в присутствии палладированного угля в качестве катализатора в 150 мл абсолютного этанола втечение 4 ч при 25 С, Катализаторфильтруют и растворитель упариваютв вакууме. Прибавляют бензол и смесьупаривают дважды с получением 5,0 гпродукта в виде жесткой пены,г45С. Б-(Бензилокси)-Н в (т-бутоксикарбонил)-Ы;(1-оксициклобутил)глицинамид.Б-(т-бутоксикарбонил)-р,;(1-оксициклобутил)глицин (5,0 г, 20,4 ммоль)растворяют в 150 мл сухого тетрагид 50рофурана под аргоном. Гидрат оксибензотриазола (3,12 г, 20,4 ммоль) прибавляют к раствору, который затемоохлаждают до 0 С и обрабатывают4,20 г (20,4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, Через 1,75 ч при 0 Сприбавляют раствор 0-бензилгидроксиламина в 15 мл тетрагидрофурана и осмесь перемешивают при 0 - 25 С втечение 17 ч. Смесь тетуагидрофураназатем охлаждают до - 10 С за 20 мини полученные твердые тела фильтруюти промывают сухим тетрагидрофураном,Фильтрат упаривают и остаток, взятыйв этилацетате, промывают быстро2-ным бисульфатом калия, солянымраствором, 5.-ным бикарбонатом натрия и соляным раствором, затем сушат(сульфат натрия) и упаривают до пены.Порошкование иэопропиловым эфиромприводит к получении 4,69 г продуктав виде белого твердого вещества;т, пл. 95 - 97 С.О. 1 в (Бензилокси)-3- Ь(т-бутилоксикарбонил)амино -2-оксо-азаспиро(3 3)гептанИ-(Бензилокси)-И в (т-бутоксикарбонил)-ъ-(2-оксициклобутил)-глицинамид (3,50 г, 10 ммоль) в 200 млсухого тетрагидрофурана при 0 С подоаргоном обрабатывают 2,4 мл (15 ммоль)диэтилазодикарбоксилата, затем раствором трифенилфосфина (5,2 г,20 ммоль) в 50 мл тетрагидрофуранав течение 10 мин и смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч, Остаетсяосмесь желтого цвета, так что прибавляют дополнительное количество(2:1) дает белое твердое тело, которое фильтруют. Хроматография фильтрата на 800 мл ЬРБприводит к получении фракций продукта (К= 0,8 всмеси гексан/этилацетат, 1:1) загрязненного плотной примесью, которуюудаляют путем порошкования изопропиловым эфиром, с получением продуктав виде белого твердого вещества(1,07 г), т. пл. 156 - 157 С.Е. Мононатриевая соль 3-Ь(т-бутоксикарбонил)амино 1-2-оксов (сульфокси)-1-аэаспиро(3,3)гептана,1-(Бензилокси)-3-Ь(т-бутоксикарбонил)аминоД -2-оксо-аэаспиро(3.3)гептан (1,07 г, 3,22 ммоль) гидрируютпри 1 атм в 30 мл абсолютного этанола в присутствии 0,4 г 10 %-ного палладиевого угля в качестве каталиэатоора в течение 3 ч при 25 С, Катализатор фильтруют и растворитель удаляоют в вакууме при 10 С с получениемтвердого остатка, Этот твердый остаток, взятый в 19 мл сухого пиридийа, 1517762 1 б45 обрабатывают 1,44 г (9 ммоль) комилексного соединения пцридин-трехОокись серы при 25 С под аргоном, Через 4 ч летучие компоненты удаляют в5вакууме, остаток обрабатывают водойи рН регулируют от 5,40 до б,45 раэ -бавленным раствором бикарбонатя натрия, Пропускацие через колонку 40 млПо 7 ех АС 50 (К) в воде элюирует про 10дукт в пределах 300 мл, Лиофилцзацияприводит к получению белого твердоговекествя, которое хромдтографируютна колонке НРвначале в воде, затем грядиетным увеличением ацетона(20 7), Фракции продукта лиофилизи -руют с получением 0,75 г продукта впг,е бе" г,;рс я.Г. 3-Амо- -ок с.о-) (сульфоксц)-1 -дздспцро(3,3) ептяц.1)екс,цятпц", я со, 3-1(т-бутоксцк я рбоццл) ямии - . - оксо- (сульфокси) -)-яздсппрс(3,3) гептянд (0,3 г,0,87 ммоль) сусцепдцруют в 2,5 мл сух го пихлоретяцд ц 1,0 мл дциэопа 5о,при - 10 С псд дргецом, д зятем обрабятывдю с 4.0 мл трцфторуксусцой кислоы. Ч.роз 0,5 ч образуется твердоевещест о, )ерсэ 1,5 ч п)хцбавляют 4 млсухого толуолд ц смесь упдривсцот вс ол 1;чеццем твердоговд . ягц 1 о 3 оксо - 1 - (супьфокси)-1-язяспцро(3.3)гец;ацд которое рдстирдот в порошок дважды гексаном иосушат в я;кууме црц 25 С в течение1 ч.35С. Тетрабутилдммониевая сол сложного дифецлметилового эфира (+ )в (7)-Г 1-(амина-тиазолил)-2-оксо-2-оксо-(сульфокси)-)-аза 40спцро (3. 3) гент-ил 3 дмино 7 этилиде 1дмино) окси-акрилоной кислоты,Следуя методике примера 2(чдсть 1), но замещая тетрдбутиламманевуо соль ложного дифенилметилового эфира )35(/Ь -2-) )в (2-дмино-тндзопцп)-2-,4-диметил-оксов (сульфокси)-3-яэетцдиццлдмицД- -2-оксоэтилиден ямино окси)-2-акриловой кислоты соединением тетрабутиляммониевой соли сложного дифенилметилового эфира (+)-(Е)-ЕГ)-(2- -амино-тиазолил)-2-оксо- 2-оксо- -1-(сульфокси) - 1-азяспиро(3.3)гепт- -3-ил)-дмино этилиден амино )окси)- -2-акриловой кислоты, я также хроматографцруя осадок от растворения этиляцетатом на колонке НР(смоля) вместо перекристаллизации из воды, олучяют укаэанное в заголовке соединение; т, пл. 170-200 С, разложение.Соединения настоящего изобретения цроявппот активность против грампопсжительных и грямотрицательцых организмов и могут использоваться в качестве средства борьбы с бдктерцальцыми инфекциями (включающими инфекции мочеполового тракта и реслирдторные инфекции) в млекопитающих видах, как, например, одомдшцеццые жцготцыс (собаки, кошки, коровы, лощади ц тому подобное) и лоди.Для борьбы с бдктериальнымц инфекциями в млекопитающих предлагаемые соединения могут вводиться в млекопитающее в количестве от 1,4 до 350 мг/кг/дець, предпочтительно от 14 до 100 мг/кг/день. Все пути вве - деил, которые использовались в прошлом для доставки пенициллинов и цефдлоспорицов к месту заражения, также рассматриваются для использования с-лактдмами изобретения. Тсц(ие способы введения включают пероральцое, внутривенное, внутримышечое и в виде суппозиториев.Соединение настоящего изобретения (обозначено БЦ 31299) при испыт;нии ца антибактеридльную активность сравнивали с тигемонамом формулы 33/ - -БНЮ-О в СИ Сн Ооц о= 3 О Н где тличающийс единения общей форм тем, что иы С - С - ЯнИ - О - С -СН 2 нные эна де В, и 5 имеют ука ния,карбоксилз аляют ка как группа, так Кроме того, в таблице, где представлены результаты испытаний новых соединений на антибактериальную активность, приведены сравнительные данные соединения по изобретению с5 известными антибиотиками; амоксилинклавулановой кислоты (обозначенной амокс-клав), цефаклором, цефиксимом, нерфлоксалином офлоксалином и три 9 10 метоприм-сульфаметоксаэолом (в таблице - БХТ при соответственном отношении ):19 по весу). Минимальную ингибируюшую концент 15 рацию (МИК) в микрограммах на 1 мл определяли раэбавлением агаром, Антибиотики получены и разбавлены в среде агара двукратным разбавлением. Бактериальные инокулюмы затем размещены на поверхности агара при помощи мультикапельного инокулятора, подающего известный объем (Эеп 1 еу 1 пэ 1 г. ог Мавй БувйешЬСР). Чашки инкубированы при 37 ф С в течение 18 - 24 ч в соответствующей атмосфере,В качестве агарной среды использовали (Уеазй-Вее 1) агар говяжей закваски (Мясо). низший алкил или Ни К, взятые вместегруппа (-СН 4 Бактериальные инокулюмы получали разбавлением полученного накануне вечером, культурального бульона (АцЪоС).с Аввау ВгойЬ ф 3, ВВЫ) или замороженных запасов до определенных титров, Штаммы микроорганизмов испытывались в 1 10 СР 4 на пятно. МИК для амокс-клав (отношение амоксилинф :клавулановая кислота 1:2 по несу) определялись как концентрации амок- силина. Соответственно, для триметоприм-сульфаметоксаэола (БХТ, 1:19 по весу триметоприм:сульфаметоксазол) МИК определялись как концентрации сульфаметоксазола,Б 11 31299 также вводилось животным для определения острой токсичности.11 ри испытуемых концентрациях соединения по изобретению не проявляли признаков токсичности и их можно отнести к категории малотоксичных соединений. Формула изобретения Способ получения моносульфоктамаобщей формулы 2СН-" 21ОсОознО фенилметил, фенилметил или трет-бутил,ксилэащитную группу,