Способ получения суммы алкалоидов красавки

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУММЫ АЛКАЛОИДОВ КРАСАВКИ путем экстракции травы красавки дихлорэтаном в щелочной среде, обработки дихлорэтанового экстракта раствором серной кислоты, последующей обработки сернокислого извлечения хлороформом в щелочной среде, подсушивания полученного извлечения, упаривания, сорбционной очистки сконцентрированного извлечения с использованием хлороформа, упаривания элюата, осаждения суммы алкалоидов петролейным эфиром, кристаллизации, фильтрования и сушки, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, сорбционную очистку сконцентрированного хлороформного извлечения ведут с помощью вакуума на комбинированном сорбенте: окись алюминия и активированный уголь, взятых в соотношении не менее чем 3 : 1.

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственных препаратов из растительного сырья, и касается получения суммы алкалоидов красавки, которая, как спазмолитическое средство, входит в состав таблеток "Беллатаминал", применяемых в неврологической практике.
Главной составной частью в сумме алкалоидов красавки является гиосциамин - алкалоид тропановой группы. В меньших количествах содержатся алкалоиды того же класса - атропин и скополамин.
Известны 2 способа получения суммы алкалоидов красавки, которые получили промышленное применение.
По первому способу резаную траву красавки экстрагируют дихлорэтаном при рН = 8-9. Дихлорэтановый экстракт обрабатывают 1% раствором серной кислоты, из сернокислых извлечений алкалоиды извлекают хлороформом при рН = 8-9, хлороформное извлечение сушат над безводным сульфатом натрия, после чего упаривают досуха. Остаток в виде смолки кипятят несколько раз с серным эфиром, извлекая при этом в эфир алкалоиды. Эфирные извлечения концентрируют до небольшого объема, охлаждают, выдерживают в холодильнике для более полной кристаллизации продукта, который затем отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Выход суммы алкалоидов из сырья с содержанием 0,5% составляет 54,82% или 148,5 г из 60 кг сырья.
Недостатками известного способа являются сравнительно невысокий выход готового продукта, частое несоответствие получаемого продукта НТД и, как результат этого, необходимость дополнительной очистки и снижение выхода. Кроме того, подобная перекристаллизация была сопряжена с большими (практически полными) потерями эфира и повышенной взрывопожароопасностью.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому способу является способ получения суммы алкалоидов, в котором хлороформное извлечение, полученное как указано выше, упаривают до небольшого объема, кубовый остаток кипятят с активированным углем, охлаждают до 40-50^оС, в полученную суспензию добавляют окись алюминия II степени активности, перемешивают в течение пяти минут, после чего суспензию пропускают самотеком через колонку с окисью алюминия II степени активности, затем сорбент промывают хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Основной элюат и полученный после промывки сорбента объединяют и кипятят с углем, охлаждают до 40-50^оС, отфильтровывают уголь и затем упаривают до небольшого объема, к кубовому остатку при перемешивании приливают фреон-113 или петролейный эфир, при этом выделяется осадок суммы алкалоидов красавки, который после выдержки в холодильнике отфильтровывают, промывают смесью хлороформ - фреон-113 (или хлороформ - петролейный эфир) в соотношении 1:3 и сушат. Выход суммы алкалоидов из сырья с содержанием 0,5% составляет 60,4% или 160 г из 60 кг сырья.
На основе этого способа был разработан и внедрен в промышленность промышленный регламент: на производство суммы алкалоидов красавки.
Для дополнительного получения суммы алкалоидов перерабатывают маточный раствор, образующийся после фильтрации готового продукта. С этой целью маточный раствор концентрируют до 8% от первоначального объема, после чего кубовый остаток подвергают сорбционной очистке по схеме, аналогичной для хлороформного извлечения. Полученный продукт присоединяют к основному.
Основными недостатками указанного способа являются невоспроизводимость технологии получения на некоторых партиях сырья и связанные с этим резкое уменьшение выхода препарата и снижение его качества, а также нетехнологичность операций на стадии очистки хлороформного извлечения и значительная трудоемкость. Фактический выход препарата из ряда партий сырья был в 2-5 раз меньше ожидаемого, кроме того, из маточного раствора продукт не удалось выделить ни из одной партии сырья.
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии.
Поставленная цель достигается разработкой технологии получения суммы алкалоидов красавки, основанной на использовании новой совокупности операций на стадии очистки хлороформного извлечения и оптимальности параметров процесса, в котором сконцентрированное хлороформное извлечение без предварительной очистки пропускают под вакуумом через фильтр с комбинированным сорбентом окись алюминия - активированный уголь, промывая затем сорбент хлороформом, элюат упаривают и осаждают сумму алкалоидов путем приливания кубового остатка в петролейный эфир. Из 60 кг сырья с содержанием суммы алкалоидов 0,5%получают 237 г суммы алкалоидов, что составляет 84,9% от содержания в сырье.
Оптимальность выбранных параметров проиллюстрирована данными табл. 1 и 2.
Из данных табл. 1 следует, что при соотношении кубовый остаток - окись алюминия - уголь 1:3:1 (опыт 6) наблюдается наибольший выход суммы алкалоидов и достигается отличное качество продукта. Увеличение количества окиси алюминия выше указанного приводит к снижению выхода продукта, а ее уменьшение - к получению продукта, несоответствующего НТД. К аналогичному эффекту приводит и изменение количества активированного угля. Из данных табл. 1 также видно, что использование для сорбционной очистки какого-либо одного сорбента неэффективно, т.е. нужен комбинированный сорбент.
В табл. 2 приводятся данные по кинетике элюирования суммы алкалоидов с комбинированного сорбента. Оптимальным количеством хлороформа для элюирования суммы алкалоидов является его двухкратный объем по отношению к объему хлороформного извлечения, подаваемого на очистку (опыт 2). Дальнейшее увеличение объема элюента нецелесообразно, т.к. не приводит к увеличению выхода; кроме того, увеличение объема элюента выше указанного способствует вымыванию с сорбента примесей, ухудшающих растворимость препарата (т.е. контроль конца элюирования продукта с сорбента по рекомендуемой авторами прототипа пробе с кремневольфрамовой кислоте не эффективен). Уменьшение объема элюента менее 2-х объемов по отношению к объему хлороформного извлечения приводит к неполной десорбции продукта и снижению выхода.
Соответствие заявляемого способа критериям "новизна" и "существенные различия" заключаются в том, что хлороформное извлечение пропускают с помощью вакуума через фильтр с комбинированным сорбентом, промывая затем сорбент хлороформом.
Ниже приводим примеры заявляемого способа по выделению суммы алкалоидов из травы красавки с низким и высоким содержанием алкалоидов в сырье, а также из маточного раствора, полученного после фильтрации готового продукта.
П р и м е р 1. Траву красавки резаную (содержание суммы алкалоидов 0,35% ) в количестве 60 кг экстрагируют дважды дихлорэтаном при рН 8 при комнатной температуре и постоянном перемешивании в экстракторе вместимостью 1000 л. Для создания щелочной среды в реакционную массу добавляют 19 л 10% -ного раствора аммиака. Время первой экстракции - 4 ч, второй и третьей по 2 ч каждая. Соотношение сырья и экстрагента - дихлорэтана при первом контакте фаз 1: 8. На вторую и третью экстракции дихлорэтан подают в количестве, равном слитому предыдущему экстракту. Получают по 390 л каждого экстракта. Третий дихлорэтановый экстракт подают на свежее сырье. Первый и второй дихлорэтановые экстракты обрабатывают каждый в отдельности 5%-ной серной кислотой 3 раза по 15 л, при этом время каждой экстракции составляет 15 мин. Второй и третий сернокислые извлечения от первого дихлорэтанового экстракта подают на обработку второго дихлорэтанового экстракта соответственно на первую и вторую экстракции, на третью экстракцию подают 5%-ный раствор серной кислоты. Второй и третий сернокислые экстракты, полученные при обработке II дихлорэтанового экстракта, подают на обработку первого дихлорэтанового экстракта следующей загрузки.
Далее первые сернокислые извлечения от первого и второго дихлорэтановых экстрактов объединяют (получают 30 л) и подщелачивают 25%-ным раствором аммиака до рН 8, на это уходит 4,2 л аммиака. Щелочной раствор алкалоидов обрабатывают хлороформом 3 раза по 20 мин, подавая на I экстракцию 12 л хлороформа, на II - 11 л, на III - 8 л. Хлороформные извлечения объединяют (получают 28 л), засыпают 3 кг сульфата натрия, подсушивают в течение двух часов, после чего хлороформное извлечение берут на упарку, отфильтровывая его от сульфата натрия через грибок, заправленный бязью. Сульфат натрия промывают 1,5 л хлороформа, который присоединяют к основной порции хлороформного извлечения. Хлороформное извлечение упаривают при температуре 35 2^оС и остаточном давлении 0,02 МПа до 2 л.
Упаренное хлороформное извлечение в количестве 2 л пропускают с помощью вакуума через фильтр (диаметр - 19 см) с комбинированным сорбентом: окись алюминия в количестве 0,6 кг внизу, активированный уголь - 0,2 кг вверху. Фильтрат собирают в колбу Бунзена. Заполнение фильтра активированным углем проводят обязательно с помощью вакуума. После пропускания основного раствора (2 л) сорбент промывают 4 л хлороформа также с помощью вакуума. Получают 5,2 л элюата, который упаривают до 1,5 л при тех же условиях, что и хлороформное извлечение. Кубовый остаток выливают при перемешивании в 4,5 л петролейного эфира (соотношение 1:3), выдерживают при температуре 4 2^оС в течение 8 ч, после чего отфильтровывают осадок суммы алкалоидов, промывают 1,5 л петролейного эфира, выветривают под тягой в течение 5 ч и затем сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60^оС и остаточном давлении 0,02 МПа в течение 5 ч. Получают 120 г суммы алкалоидов красавки, соответствующей НТД. Дополнительно из маточного раствора выделяют 7 г продукта. Общий выход продукта составляет 127 г или 70,95% от содержания в сырье.
П р и м е р 2. Траву красавки резаную (содержание суммы алкалоидов 0,5% ) в количестве 60 кг экстрагируют дихлорэтаном при рН 8 как в примере 1. Весь процесс до получения упаренного хлороформного извлечения ведут как в примере 1.
Упаренное хлороформное извлечение в количестве 2 л пропускают с помощью вакуума через фильтр (диаметр - 19 см) с комбинированным сорбентом: окись алюминия в количестве 1,2 кг внизу, активированный уголь - 0,4 кг вверху. Заполнение фильтра активированным углем проводят обязательно с помощью вакуума. После пропускания основного раствора сорбент промывают 4 л хлороформа также с помощью вакуума. Получают 5 л элюата, который упаривают до 2 л при тех же условиях, что и хлороформное извлечение, кубовый остаток выливают при перемешивании в 6 л петролейного эфира (соотношение 1:3), выдерживают при температуре 4+2^оС в течение 8 ч, после чего отфильтровывают осадок суммы алкалоидов, промывают 2 л петролейного эфира, выветривают под тягой в течение 5 ч и затем сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60^оС и остаточном давлении 0,02 МПа в течение 5 ч. Получают 230 г суммы алкалоидов красавки, соответствующей НТД. Дополнительно из маточного раствора выделяют 7 г продукта. Общий выход продукта составляет 237 г или 84,9% от содержания в сырье.
П р и м е р 3. Маточный раствор в количестве 7 л от одной загрузки в 60 кг сырья упаривают при температуре 40 2^оС и остаточном давлении 0,02 МПа до 0,7 л (10% от первоначального объема), кубовый остаток выдерживают при температуре 4 2^оС в течение 8 ч, после чего отфильтровывают выделившийся осадок и сушат при тех же условиях, что и готовый продукт в течение 2 ч. Получают 10 г технической суммы алкалоидов, которую очищают по схеме, описанной в примере 1 для хлороформного извлечения. С этой целью 10 г технической суммы алкалоидов растворяют в 200 мл хлороформа, полученный раствор пропускают с помощью вакуума через фильтр (диаметр - 5 см) с комбинированным сорбентом: окись алюминия - 60 г внизу, активированный уголь - 20 г вверху. После пропускания основного раствора сорбент промывают 400 мл хлороформа также с помощью вакуума. Получают 520 мл элюата, который упаривают до 150 мл при тех же условиях, что и хлороформное извлечение в примере 1; кубовый остаток выливают при перемешивании в 450 мл петролейного эфира (соотношение 1:3), выдерживают при температуре 4 2^оС в течение 5 ч, после чего отфильтровывают осадок суммы алкалоидов, промывают 100 мл петролейного эфира, выветривают под тягой в течение 1-2 ч и сушат при температуре 60^оС и остаточном давлении 0,02 МПа в течение 2 ч. Получают 7 г суммы алкалоидов, соответствующей НТД, которую присоединяют к основному продукту.
Использование предлагаемого способа в сравнении с известным обеспечивает следующие преимущества:
1. Повышение выхода готового продукта не менее чем на 24,5% от содержания суммы алкалоидов в сырье (с 60,4% до 84,9%).
2. Упрощение технологического процесса:
исключаются из производства на стадии сорбционной очистки следующие операции: кипячение упаренного хлороформного извлечения с углем, охлаждение полученной суспензии до определенной температуры, обработка ее окисью алюминия II степени активности, кипячение элюата с углем, охлаждение элюата, фильтрация элюата от угля, приготовление окиси алюминия II степени активности;
3. За счет упрощения процесса улучшаются условия труда и снижаются трудозатраты;
Разработанный способ очистки хлороформного извлечения проверен на нескольких партиях сырья*, переработанного в промышленных условиях на Производственно-экспериментальном заводе НПО ВИЛРа и показал воспроизводимые результаты.
На основе предлагаемого способа в настоящее время оформляется ПР на производство суммы алкалоидов красавки.
*Сырье, использованное на участке фитохимии при промышленной наработке препарата по предлагаемому способу.
Способ получения суммы алкалоидов красавки. Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности а, именно к способу получения лекарственных препаратов из растительного сырья, и касается способа получения суммы алкалоидов красавки. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение технологического процесса. Сущность изобретения заключается в экстракции травы красавки дихлорэтаном в щелочной среде, обработке дихлорэтанового экстракта раствором серной кислоты, последующей обработке сернокислого извлечения хлороформом в щелочной среде, подсушивании полученного извлечения, упаривания, сорбционной очистке сконцентрированного хлороформного извлечения с помощью вакуума последовательно на окиси алюминия и активированном угле в соотношении не менее 1 : 3, элюции хлороформом, упаривании элюата, осаждении суммы алкалоидов петролейным эфиром, кристаллизации, фильтрации и сушке. Положительный эффект заключается в увеличении выхода с 60,4% до 84,9% и упрощении процесса.