Способ получения производных 4-тиазолинкарбоновой кислоты

1. Способ получения производных 4-тиазолинкарбоновой кислоты формулы I

где R - атом водорода, низший алкил или дигалоид(низший)алкил, на основе меркаптоаминопроизводных кислот, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, цистеин подвергают взаимодействию с ортоэтиловым эфиром формулы II
R-C(OC₂H₅)₃,
где R имеет указанные значения,
при температуре 90 - 110^oC.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что цистеин и ортоэтиловый эфир формулы II используют в мольном соотношении 0,5 - 0,85 : 1 соответственно.

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 4-тиазолинкарбоновой кислоты формулы I

где R - атом водорода, низший алкил или дигалоид(низший)алкил.
Производные 4-тиазолинкарбоновой кислоты могут найти применение в качестве стабилизаторов центров скрытого изображения галогенсеребряных фотографических материалов.
Известен способ получения 4-тиазолинкарбоновой кислоты, который заключается в том, что формилцистеин подвергают обработке 12 н. соляной кислотой [1].
Однако известный способ позволяет выделять 4-тиазолинкарбоновую кислоту лишь в виде гидрохлорида, свободная кислота может быть получена лишь в растворе. Выход свободной кислоты не указан.
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности является способ получения 2-метил-4-тиазолинкарбоновой кислоты, который заключается в том, что гидрохлорид метилового эфира цистеина подвергают взаимодействию с гидрохлоридом формулы

в присутствии триэтиламина в сухом хлористом метилене с последующей обработкой гидроокисью натрия [2].
Недостатками известного способа являются узкие границы его применения, использование труднодоступных реагентов, сложность технологического процесса, позволяющего выделить целевой продукт лишь в виде гидрохлорида. Выход 2-метил-4-тиазолинкарбоновой кислоты не указан, так как она получена только в растворе и охарактеризована лишь УФ-спектром.
Целью изобретения является упрощение технологии процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.
Эта цель достигается настоящим способом получения соединений формулы I, который заключается в том, что цистеин подвергают взаимодействию с ортоэтиловым эфиром формулы II
R-C(ОC₂H₅)₃,
где R имеет указанные значения,
при температуре 90 - 110^oC.
Цистеин и ортоэтиловый эфир формулы II предпочтительно используют в мольном соотношении 0,5 - 0,85 : 1 соответственно.
Отличительным признаком настоящего способа является то, что цистеин подвергают взаимодействию с ортоэтиловым эфиром формулы II при температуре 90 - 110^oC.
Пример 1. Синтез 2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iа).
Смесь 1 г (0,0085 моль) цистеина и 2 мл (0,011 моль) ортоэтилового эфира муравьиной кислоты нагревают на кипящей водяной бане (100^oC) 30 мин. При охлаждении до комнатной температуры выпавший осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром и высушивают при комнатной температуре. Получают 0,9 г (81%) вещества Iа с т.пл. 184 - 187^oC.
Найдено, %: N 10,44; 10,56; S 24,28.
C₄H₅NO₂S
Вычислено, %: N 10,69; S 24,43.
Пример 2. Синтез 2-метил-2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iб).
Смесь 1 г (0,0085 моль) цистеина и 2 мл (0,0112 моль) ортоэтилового эфира уксусной кислоты нагревают на кипящей водяной бане (100^oC) 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 10 мл бензола и тщательно перемешивают. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают 10 мл бензола и высушивают в вакуум-эксикаторе над хлористым кальцием. Получают 0,3 г (24%) вещества Iб с т.пл. 100 - 101^oC.
Найдено, %: N 9,53; 9,48; S 21,84; 22,12.
C₅H₇NO₂S
Вычислено, %: N 9,66; S 22,07.
Пример 3. Синтез 2-дихлорметил-2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iв).
Смесь 0,5 г (0,0042 моль) цистеина и 2 г (0,0087 моль) ортоэтилового эфира дихлоруксусной кислоты нагревают на кипящей водяной бане (100^oC) 120 мин. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 10 мл безводного эфира, тщательно перемешивают и оставляют на ночь при 5 - 8^oC. Выпавший осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают 20 мл эфира и высушивают при комнатной температуре. Получают 0,6 г (68%) вещества Iв с т.пл. 178 - 180^oC.
Найдено, %: Cl 32,84; 32,96; N 6,34; 6,45; S 15,03; 15,10.
C₅H₅ClNO₂S
Вычислено, %: Cl 33,18; N 6,54; S 14,95.
Пример 4. В отличие от примера 3 синтез 2-дихлорметил-2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iв) осуществляют при нагревании цистеина и ортоэтилового эфира дихлоруксусной кислоты при температуре 90^oC в течение 2 ч с выходом 63% от теоретического.
Пример 5. В отличие от примера 3 синтез 2-дихлорметил-2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iв) осуществляют при нагревании цистеина и ортоэтилового эфира дихлоруксусной кислоты при температуре 110^oC в течение 0,5 ч с выходом 55% от теоретического.
Пример 6. В отличие от примера 1 синтез 2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iа) осуществляют при нагревании 1 г (0,0085 моль) цистеина с 1,7 мл (0,01 моль) ортоэтилового эфира муравьиной кислоты с выходом 78% от теоретического.
Пример 7. В отличие от примера 1 синтез 2-тиазолин-4-карбоновой кислоты (Iа) осуществляют при нагревании 0,6 г (0,005 моль) цистеина с 1,7 мл (0,01 моль) ортоэтилового эфира муравьиной кислоты с выходом 81% от теоретического.
Исследование реакции цистеина с ортоэфирами формулы R-C(OC₂H₅)₃, где R - H, CH₃, CHCl₂, показали, что эта реакция заметно протекает лишь при нагревании, начиная с 80^oC.
В табл. 1 представлена зависимость выхода целевых продуктов от температуры реакции.
Таким образом, как видно из табл.1, наиболее оптимальной температурой, при которой протекает реакция образования целевого продукта (Iа, Iб, Iв) с максимальным выходом за оптимально короткое время, является температура 100^oC. Этот вывод иллюстрируется примерами 3, 4 и 5 при синтезе соединения Iв.
В табл.2 представлена зависимость выхода целевого продукта I и температуры плавления от мольного соотношения исходных реагентов.
При мольном соотношении реагирующих субстратов 1 : 1 реакция за указанные промежутки времени (см. табл.1) протекает не до конца и в целевых продуктах (Iа - Iв) содержится исходный цистеин, отделить который трудно. Из экспериментальных данных на примере реакции ортоэтилового эфира муравьиной кислоты HC(OC₂H₅)₃ и цистеина при нагревании до 100^oC (см. табл. 2) следует, что, начиная с мольных соотношений цистеина и ортоэфира 0,85 : 1 и до 0,5 : 1, выход и качество (температура плавления) конечного продукта (Iа) практически не меняются при одном и том же времени (0,5 ч) проиведения реакции. Так же не изменяется процедура выделения и очистки вещества Iа (см. примеры 1, 6 и 7). Применение еще большего избытка ортоэфира (см. табл.2) не приводит к увеличению выхода целевого продукта (Iа) и при этом возникают дополнительные трудности выделения и очистки (Iа), связанные с необходимостью отделения избытка ортоэфира. Кроме того, применение большого избытка дорогостоящих ортоэтиловых эфиров приводит к побочным реакциям, например к этерификации целевых продуктов (Iа - Iв), что в конечном счете отражается на их качестве.
Преимуществом настоящего способа является то, что он позволяет упростить технологию процесса получения производных 4-тиазолинкарбоновой кислоты при использовании доступных реагентов, дает возможность выделить эти производные в виде свободных кислот с хорошим выходом, а также расширяет ассортимент целевых продуктов.
1. Способ получения производных 4-тиазолинкарбоновой кислоты формулы I

где R - атом водорода, низший алкил или дигалоид(низший)алкил,
на основе меркаптоаминопроизводных кислот, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, цистеин подвергают взаимодействию с ортоэтиловым эфиром формулы II
R-C(OC₂H₅)₃,
где R имеет указанные значения,
при температуре 90 - 110^oC.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что цистеин и ортоэтиловый эфир формулы II используют в мольном соотношении 0,5 - 0,85 : 1 соответственно.