Способ получения 1, 3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины

(22) 04.04.89 РОССИИСКОЕ АГЕНТСТВО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ(71) Отдел тонкого органического синтезаИнститута химии Башкирского научногоцентра УО АН СССР(57) Изобретение касается замещенныхнитрозомочевин, в частности получения1,3-бис- (2-хлорэтил) -1-нитрозомочевины,которая как противоопухолевый препарат 19) Я (1 Ц 1660356 (1 З) А 1 используется в медицине, Цель - упроще- С, ние процесса. Его ведут нитрозированием 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины нитритом натрия в смеси соляной и ледяной уксусной кислот при объемном соотношении 1; 3 - 13 при охлаждении с последующим осаждением целевого продукта непосредственно из реакционной массы с температурой от 0 до -10 С с помощью воды, постепенно до- С) бавляемой в смесь, Эти условия позволяют сократить число стадий и исключить применение пожароопасного петролейного эфира при достижении высокого выхода О целевого продукта (до 91, 6%),1660356 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Изобретение относится к органическомусинтезу, конкретно к усовершенствованномуспособу получения 1,3-бис-(2-хлорэтил) -1 нитрозомочевины, которую используют вкачестве противоопухолевого препарата вмедицинской практике,Цель изобретения - упрощение процессаполучения 1,3-бис- (2-хлорэтил) -1-нитрозомоч евины.Пример 1, К раствору 102,0 г (0,55 моль)1,3-бис- (2-хлорэтил) мочевины в 450 . млсмеси концентрированной соляной и ледянойуксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1:13, при перемешивании и 5 Спостепенно добавляют 75,9 г (1,1 моль)нитрита натрия. Реакционную массу перемешивают 1 ч, охлаждают до -10 С и медленноприливают охлажденную воду до выпадениямелкокристаллического осадка, Затем добавляют еще 700 мл воды, перемешивают смесь1 ч, осадок отфильтровывают, промываютохлажденной водой и сушат на воздухе, азатем в вакууме.В итоге получают 105,8 г (89,7)1,3-бис- (2-хлорэтил) -1-нитрозомочевины (1),т,пл. 30 -32 С, й 0,74 (Силуфол УК,абс, этанол - хлороформ 1:7),Найдено, ,: С 27,93; Н 4,30; Х 19,41;С 1 32,93.С 5 Н 9 С 12 Х 302Вычислено, ,: С 28,06; Н 4,24; С 1 33,12;И 19,63,ИК-спектр (вазелиновое масло), см3300, 1705, 1540, 1000, 760.Пример 2, К раствору 102,0 г (0,55 моль)1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 млсмеси соляной и ледяной уксусной кислот (18) при 5 С добавляют 75,9 г (1,1 моль)нитрита натрия. Затем реакционную массуперемешивают и обрабатывают аналогичнопримеру 1, В итоге получают 108,0 г (91,6; )1,3-6 ис- (2-хлорэтил) -1-нитрозомочевины,т.пл, 30 - 32 С,Найдено, : С 28,02; Н 4,40; М 19,37;С 1 32,81.С 5 Н 9 С 12 Х 302Вычислено, ,: С 28,06; Н 4,24; М 19,63;С 1 33,12.Пример 3. К раствору.102,0 г (0,55 моль)1,3-бис-(2-хлорэтил) мочевины в 450 млсмеси соляной и ледяной уксусной кислот (13) при 5 С добавляют 75,9 г (1,1 моль)нитрита натрия, Затем реакционную смесь Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)- 1-нитрозомочевины путем нитрозирования перемешивают 1 ч и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают соединение 1 (89,1,), т,пл. 30 - 32 С.Найдено, ,г,; С 28,12; Н 4,13; г 1 19,60; С 1 33,00,С 5 Н 9 С 12 Х 302Вычислено, ,4; С 28,06; Н 4,24; И 19,63; С 1 33,12.Пример 4. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной массы при -5 С. В итоге получают соединение 1 (89,00 ), т.пл. 30 - 32 С.Найдено, ,4: С 27,97; Н 4,17; Х 19,52; С 1 32,91,С 5 Н 9 С 12 М 302Вычислено, : С 28,06; Н 4,24; И 19,63; С 1 33,12.Пример 5, Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной смеси при 0 С, В итоге получают соединение 1 (88,1), т.пл.30 - 32 С.Найдено, ,: С 27,97; Н 4,17; Х 19,52; С 1 32,91.С 5 Н 9 С 12 Х 302Вычислено, ,г,: С 28,06; Н 4,24; Х 19,63; С 1 33,12,Как видно из приведенных примеров, описываемый способ позволяет существенно упростить процесс получения 1,3-бис- (2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины за счет сокращения числа стадий и исключения из процесса стадии выделения петролейного эфира, При этом целевой продукт получают с высоким выходом (88,1 - 91,6; ) без дополнительной очистки.Описываемый способ является весьма перспективным для промышленного производства 1,3-6 ис-(2-хлорэтил) -1-нитрозомочевины. Достигнутый эффект получен в условиях предложенного способа; при увеличении верхнего предела интервала соотношения кислот, а именно 1: 15, снижается выход до 84,30 и качество продукта за счет загрязнения примесью - исходной мочевиной, т,пл. 29 - 31 С. При использовании в качестве кислой среды только концентрированной соляной кислоты получают загрязненный примесями продукт с т,пл. 25 - 27 С, а в уксусной кислоте в условиях заявленного способа получение целевого продукта невозможно. 1,3-6 ис-(2-хлорэтил)мочевины обработкой при охлаждении нитритом натрия в кислой1660356 Заказ .Ь Л, Подписное ФИПС, Рег. ЛР Хя 040921 121858, Москва, Бережковская наб., д,30, карп.1,Научно-исследовательское отделение по подготовке официальных изданийОтпечатано на полиграфической базе ФИПС121873, Москва, Бережковская наб., 24, стр,2Отделение выпуска официальных изданий среде с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличаюиийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве кислой среды используют смесь концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотнощении 1: 3 - 13, а выделение целевого продукта осуществляют осаждением непосредственно из реакционной массы, охлажденной до температуры от О до -10 С, путем постепенного добавления воды.