Соли производных 1, 2, 4-оксадиазолин-5-она проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы

Скачать ZIP файл.

Текст

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН О А С 07 и 271/06 ЕНИЯ ЕТЕЛЬСТВ АВТОРСКОМУ с-и-сы- снП 4ЯС О ОКГ де Й 1 фенил, 3,4-д бензил; водород, 3 4 зил 1 водород, меющие свойствати сердечно-с етоксибенз иметоксибентоксигруппа,регуляторов дея.осудистой сиспроявлтельнотемы,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТ ЛИСАНИЕ ИЗ(71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дъяра РТ (ВНР)(56) 1. Патент СССР Р 867305, кл. С 07 П 271/06, 09.06.76. (54) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛИН-0 НА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВ РЕГУЛЯТОРОВ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЧ.П.- С-Ю-сИ - СН 3 У С=О ОИ где Б, в ,Фенил, 3,4-дибензил;В - водород, 3,4-диметоксибензил;водород, метоксигруппа,проявляющие свойства регуляторов 5деятельности сердечно-сосудистой системы.Известны замешенные 1,2,4-оксадиазолин-З-оны, которые могут найти применение в сельском,хозяйстВе (1)Целью изобретения является расшиоенне арсенала средств воздействияна живой организм, проявляющих свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.Поставленная цель достигаетсясолями производных 1,2,4-оксадиаэолин-она общей Формулы (1), проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.Соединения общей Формулы 1) обладают сильным периферийным сосудорасширяющим действием и оказывают оченьблагоприятное действие на кровообращение конечностей. Кроме того, онидействуют на функции сердца, обладаюточень значительным антиаритмичными антиангинозньг действием.Соединения общей формулы (1) могут быть применены в Фармакопее в виде препаратов, содержащих эффективное вещество, а также инертные твердые или жидкие, неорганические илиорганические ноаители. Препаратыизготавливают известными методами,применяемыми при изготовлении ле;карствПрепараты могут находиться втаблеток, драже, растворов, эмусий и т.д.Содержание эффективного веществав препаратах может изменяться в широких Пределах и лежать в интервале0,005 - 90 .Гжедневная доза эффективного вещества может изменяться в широкоминтервале и зависит от возраста,веса и состояния больного, кроме того от вида готового препарата, атакже активности соответствующего ве 60щества. Ежедневная доза составляет,как правило, 1-500 мг/кг. Эти данные имеют ориентировочный характери в зависимости от требгваний каждого отдепьггсго случая и врачебных Я метоксибензил,Най И 9,90Сол чают в лением гидрох 213 С. продукта полу- растворе добаво метанола, Соль я при 210 -охлор ольно окисл плави-гидр метан соля орид нализ С Н С 1 О ычислено, %: С 1 7,9 айдено, Ъ: С 1 7,88,П р и м е р 2. К 2,18 г 3-Фенил- -4-(2,3-зпокси-пропил)-Л,4-оксадиазолин-она добавляют 20 мл абсолютного этанола и 2,0 г 6,7-диглетокси,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, Реакционную смесь кипятят в течение часа при температуре кипения флегмы. После охлаждения смесь разбавляют водой, Получают 3,42 г З-фенил-(3-(6,7-диметокси,2,3,4 -тетрагидро-изохинолил-оксипро. пил- Ь -1,2,3,4-оксадиазолин-он, Продукт идентичен с продуктом, - полученным согласно приме- ру виде5 О Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - солям производных 1, 2,4-оксадиазолин-онам общей формулы предписаний могут отклоняться в ту или иную сторону. Опыты с животными проводились в каждом случае с соответствующими солями,П р и м е р 1. К тепловому раствору 5,1 г 3-Фенил-(3-хлор- -оксипропил)1,2,4-оксадиаэолин- -5-она и 4,0 г 6,7-диметокси,2, - 3,4-тетрагидро-изохинолина в 30 мл горячего абсолютного этанола в течение одного часа прикапывают 7,5 мл 10-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь выдерживают еще в течение часа при температуре кипения, после чего смесь охлаждают и разбавляют водой. Получают 6,3 г З-фенил-(3-(6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро-изохино лил)-2-оксигропил) - 1 -1,2,3,4-окса 2диазолин-она. Т 159-161 С (из абсолютного этанола)Вычислено, Ъ: С 64,22; Н 6,12;1) 10,21. сг 2 Н г;Г)О;ено, %: С 64,57; Н 6,41 Действие, оказываемое на систему кровообращения соединением определено на наркотизированных собаках (нембутал 25 мг/кг внутривенно)с весом 10-20 кг, Грудная клетка животных вскрыта и во время исследования применена прсводимая в течение всего времени искусственнаяраспирация. Минутный объем сердцаизмерен с помощью "никотрона 376"электромагнитного измерительного инструмента потока крови, при этом головка измерителя была положена нааорту и артерию головы и вокругартерии феморалис,Результаты приведень в табл,1, 1087519+90 4,0 Соединение 60 5,10 2,60 3,10 2,60 Лидокаин Хинидин По при 65 2 60 3 00 15Соединение снижает при примененииукаэанйых в табл.1 доэ периферийноесопротивление на (я 1) 40,63 или69.Доза в 1 мг/кг внутривенно снижает кровяное давление наркотиэированных собак на 19. Соединение, введенное внутривеннооказывает антиангинозное действиетаких же порядков, как папаверинпри моделированной ангине у крыс,.вьзванной гландуитрином. При дозе1 мг/кг внутривенно соединение повышает минутный объем сердечноймышцы у наркотизированных собакна 10 в,коронарный поток на 39 Ъ и снижает коронарное сопротивление на 28.П р и м е р 3. Таким же способомкак описано в примере 2, в результате взаимодействия З-фенил-(2,3 эпоксипропил)1,2,3,4-оксадиазолин-она с 1,2,3,4-тетрагидро-папаверином получают гидрохлорид 3-фенил-3- 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро-изохинолил-оксипропил - Ь 1,2 404-оксадиазолин-она,Тп 218-220 С (из 96-ного этаоиола).Вычислено, Ъ: С 62,25; Н 6,07)рт 7,03 р С 1 5,93. 45сЗ, й 16 С 1 оНайдено, Ъ: С 61,98 р Н 6,30;Б 6,77; С 1 5,83..Антиаритмическое действиесоединения определено на основаниидействия, оказываемого на электрофибриллярный отек мышцы предсердияи сердца, Исследования проводилина наркотизированных кошках.Результаты приведены в табл.2.Таблица 2 Электро-фабриллярный стек, ЕП, мг/кг П р и м е р 4, Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бенэил- в (З-хлор-оксипропил)-Ь,2,3,4- -оксадиазолин-она с 1,2,3,4-тетра- гидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-бензил- 13-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолил)-2-оксипропилЗ- --1, 2, 4-оксадиазолин-она. Т 194-197 С (после перекристаллизации из 96-ного этанола).Вычислено,С 62 у 7 бу Н 6 02М 10,46; С 1 8,82сй, С 1 Н,оНайдено, Ъ: С 63,18; Н 6,13 И 10,18; С 1 8,75П р и м е р 5. Таким же спосо-, бом, как описано в примере 2, в ре" зультате взаимодействия 3-(3,4-ди" метокси-бензил)-4-(3-хлор-оксипро пил)--1,2,4-оксадиазолин-она с21, 2, 3, 4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-(3,4-диметокси-бензил )-4-13-(1,2,3,4-тетрагидро - 2-изохинолил)- 2-окси-пропил - 6 -б -1,2,4-оксадиазолин-она. Т 181 С (из 96-ного спирта).Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11; Б 9,10; С 1 7,68с 3 н,8 с 1 н 1 оНайдено, Ъ: С 60,01; Н 6,20;8,79; С 1 7,90.При дозе 1 мг/кг соединение снижает тотальное периферийное сопротивление наркотизированных собак на 41. При дозе 2 мг/кг внутривенно у крыс соединение сбивает повышение Т-волны, вызванное гландуитрином,на 53,9.относительная активность соединения считания на папаверин,составляет 1,29. При дозе 1 мг/кг внутривенно соединение снижает арте- риальное кровяное давление на 26.П р и м е р 6. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бензил- (3-хлор-оксипропил) - Д,2,4-оксадиазолин-она с 6,7-диметокси- -1,23,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 2-бенэил- 3- (6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро- -2-иэохинолил )-2-оксипропил )- А- о -1,2,4-оксадиазолин-она. Т 1 190 С (из спирта).Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11; М 10,46; С 1 7,67С, Н.8 ос 1Найдено, Ъ: С э 9,50; Н 6,06; К 8 73; С 1 7,31 Действие соединений примеров 3 и 4 на систему кровообращения определялось на кошках под наркозом. Подопытным животным вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Действие соединений определяли так, как это описано в примере 2.Относительная активность Соеди некие Продолжительность,мин Отклонение артериальногокровяного давления от среднего значения,Доза.6,0 Доза, мг/кг Отклонение от среднего зна- чения Продолжительность,мин 5 -19 0,5 1,0 5 -22 5 -23 2,0 1,0 5 16 10 5 24 5 301 2,0 4,0 По примеРУ 3,6 Хинидин 2,6 При этом полученыведенные в табл.3.Т Антиаритмическое действие.Опыты проводили на кошках весом 3 О 2,2-3,5 кг. Животным под наркозом вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Фибриллярный порог опре" деляли по методу ВгеКегев с сотр.Раздражающие электроды вводили через отверстие в перикарде и пришивали к передней поверхности правого желудочка или приклеивали на правом предсердии. На электроды с интервалом 4 с подавали прямоугольные импульсы тока длительностью 1 мкс и частотой 2 Гц. Интенсивяость раздражения повышали до появления трепетания сердца, подтверждаемого данными ЗКГ, резким снижением кровя.ного давления и непосредственными наблюдениями за сердцем. В этих условиях повышение порога появления трепетания сердца свидетельствует об антифибриллярном действии испытуемых соединений.Относительная активность соединения примера 3 по данным определе. ния фибриллярного порога желудоч-. ка сердца приведена в табл.4. 55Таблица 4 Соединение ЕР , мг/кг Относитель. ная актинность60 Антиангинознае действие соедине-. ния 1 проверялось на примере стенокардии, вызываемой гландуитрином (питуитрином). Опыты проводили на наркотизированных с ломошью нембута ла (45 мг/кг, ннутрибрюшинно) самцах крыс (С%У - штамм). При дозе 2 мг/кг (внутривенно) соединение оказывало 42,5-ное защитное действие.Гемодинамическое дейстние соединения 1 определяли на собаках весом 15-20 кг под наркозом. Животным вскрывали грудную клетку и н ходе опыта применяли искусственное дыхание, При этом получены результа ты, приведенные н табл.5.Т а блица 5 Артериальное кровяное давление Частота сердечных сокращений При дозе 1,0 мг/кг названное соединение 1 увеличивает минутный объем на 10 н течение 4 мин, снижает общее периферийное сопротинле- ние на -35 н течение 3 мин и интенсифицирует деятельность левого желудочка сердца на +18 н течение 5 мин, Коронарная перфузия н течение 12 мин возрастает на 39, При дозе 1,0 мг/кг коронарное сопротивление в течение 11 мин снижается на -28.В опытах по изучению бедренного кровоснабжения получены результаты, приведенные н табл. 6.1087519 Та блица 6 Отклонение от среднего зна- чения Продолжительностьмин Доза, мг/кг+78 1,0 Составитель Т,РаевскаяРедактор Н.Рогулич Техред С.Легеза Корректор М.Демчик Заказ 2580/22 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Действие соединений примера 6 на систему кровообращения определялось, как описано в примере 4, на наркотизированных кошках. При этом, доза 0,5 мг/кг (внутривенно) соединения примера 6 уменьшает артериаль ное кровяное давление на 8, доза в 1 мг/кг - на 17, доза 2 мг/кг на 28. Антиаритмическое действие этого соединения; доза 2 мг/кг соединения повышает значение фибрилляр ного порога желудочка на 9, предсердия - на 18. Соединения общей формулы (1) обладают низкой токсичностью.Данные о токсичности соединениЯпо примерам 4-6 следующие:Соединение 4.ЬР в = 175,97 мг/кг подкожно,мыши-самцы.Юа180,61 мг/кг подкожно,мыши-самки,Соединение 5.1 О ЬРц = 310,72 мг/кг подкожно,мыши-самцы.ьл = 264,44 мг/кг подкожно,мыши-самки.Соединение 6.15 Ь 0 д = 360,87 мг/кг подкожно,мыши-самцы.Ю 0 = 332,9 мг/кг подкожно,мыши-самки,Токсичность соединения по приме 2 д р .2ЬЭа 1.р. ) 1000 мг/кг на мышахЬО р.о. ) 3000 мг/кг на мышах.Токсичность соединения по примеру 3.25 1,0 1 Р = 1000 мг/кг на мышах.

Смотреть

Заявка

2993201, 10.10.1980

ХИНОИН ДЬЕДЬСЕР ЕШ ВЕДЬЕСЕТИ ТЕРМЕКЕК ДЬЯРА РТ

КАЛЬМАН ТАКАЧ, ИЛОНА КИШШ, АНТАЛ ШИМАИ, ПЕТЕР ЛИТЕРАТИ НАДЬ, МАРИА ХЕТЬЕЙ, МАРИАН ЭГЕРИ, ЛАСЛО СЕКЕРЕШ, ДЬЮЛА ПАПП, ШАНДОР ВИРАГ, ЕВА УДВАРДИ

МПК / Метки

МПК: C07D 271/06

Метки: соли, системы, сердечно-сосудистой, свойства, деятельности, производных, 4-оксадиазолин-5-она, проявляющие, регуляторов

Опубликовано: 23.04.1984

Код ссылки

<a href="http://patents.su/5-1087519-soli-proizvodnykh-1-2-4-oksadiazolin-5-ona-proyavlyayushhie-svojjstva-regulyatorov-deyatelnosti-serdechno-sosudistojj-sistemy.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Соли производных 1, 2, 4-оксадиазолин-5-она проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы</a>

Похожие патенты