Соли производных 1, 2, 4-оксадиазолин-5-она проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН О А С 07 и 271/06 ЕНИЯ ЕТЕЛЬСТВ АВТОРСКОМУ с-и-сы- снП 4ЯС О ОКГ де Й 1 фенил, 3,4-д бензил; водород, 3 4 зил 1 водород, меющие свойствати сердечно-с етоксибенз иметоксибентоксигруппа,регуляторов дея.осудистой сиспроявлтельнотемы,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТ ЛИСАНИЕ ИЗ(71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дъяра РТ (ВНР)(56) 1. Патент СССР Р 867305, кл. С 07 П 271/06, 09.06.76. (54) СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛИН-0 НА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВ РЕГУЛЯТОРОВ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЧ.П.- С-Ю-сИ - СН 3 У С=О ОИ где Б, в ,Фенил, 3,4-дибензил;В - водород, 3,4-диметоксибензил;водород, метоксигруппа,проявляющие свойства регуляторов 5деятельности сердечно-сосудистой системы.Известны замешенные 1,2,4-оксадиазолин-З-оны, которые могут найти применение в сельском,хозяйстВе (1)Целью изобретения является расшиоенне арсенала средств воздействияна живой организм, проявляющих свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.Поставленная цель достигаетсясолями производных 1,2,4-оксадиаэолин-она общей Формулы (1), проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы.Соединения общей Формулы 1) обладают сильным периферийным сосудорасширяющим действием и оказывают оченьблагоприятное действие на кровообращение конечностей. Кроме того, онидействуют на функции сердца, обладаюточень значительным антиаритмичными антиангинозньг действием.Соединения общей формулы (1) могут быть применены в Фармакопее в виде препаратов, содержащих эффективное вещество, а также инертные твердые или жидкие, неорганические илиорганические ноаители. Препаратыизготавливают известными методами,применяемыми при изготовлении ле;карствПрепараты могут находиться втаблеток, драже, растворов, эмусий и т.д.Содержание эффективного веществав препаратах может изменяться в широких Пределах и лежать в интервале0,005 - 90 .Гжедневная доза эффективного вещества может изменяться в широкоминтервале и зависит от возраста,веса и состояния больного, кроме того от вида готового препарата, атакже активности соответствующего ве 60щества. Ежедневная доза составляет,как правило, 1-500 мг/кг. Эти данные имеют ориентировочный характери в зависимости от требгваний каждого отдепьггсго случая и врачебных Я метоксибензил,Най И 9,90Сол чают в лением гидрох 213 С. продукта полу- растворе добаво метанола, Соль я при 210 -охлор ольно окисл плави-гидр метан соля орид нализ С Н С 1 О ычислено, %: С 1 7,9 айдено, Ъ: С 1 7,88,П р и м е р 2. К 2,18 г 3-Фенил- -4-(2,3-зпокси-пропил)-Л,4-оксадиазолин-она добавляют 20 мл абсолютного этанола и 2,0 г 6,7-диглетокси,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, Реакционную смесь кипятят в течение часа при температуре кипения флегмы. После охлаждения смесь разбавляют водой, Получают 3,42 г З-фенил-(3-(6,7-диметокси,2,3,4 -тетрагидро-изохинолил-оксипро. пил- Ь -1,2,3,4-оксадиазолин-он, Продукт идентичен с продуктом, - полученным согласно приме- ру виде5 О Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - солям производных 1, 2,4-оксадиазолин-онам общей формулы предписаний могут отклоняться в ту или иную сторону. Опыты с животными проводились в каждом случае с соответствующими солями,П р и м е р 1. К тепловому раствору 5,1 г 3-Фенил-(3-хлор- -оксипропил)1,2,4-оксадиаэолин- -5-она и 4,0 г 6,7-диметокси,2, - 3,4-тетрагидро-изохинолина в 30 мл горячего абсолютного этанола в течение одного часа прикапывают 7,5 мл 10-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь выдерживают еще в течение часа при температуре кипения, после чего смесь охлаждают и разбавляют водой. Получают 6,3 г З-фенил-(3-(6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро-изохино лил)-2-оксигропил) - 1 -1,2,3,4-окса 2диазолин-она. Т 159-161 С (из абсолютного этанола)Вычислено, Ъ: С 64,22; Н 6,12;1) 10,21. сг 2 Н г;Г)О;ено, %: С 64,57; Н 6,41 Действие, оказываемое на систему кровообращения соединением определено на наркотизированных собаках (нембутал 25 мг/кг внутривенно)с весом 10-20 кг, Грудная клетка животных вскрыта и во время исследования применена прсводимая в течение всего времени искусственнаяраспирация. Минутный объем сердцаизмерен с помощью "никотрона 376"электромагнитного измерительного инструмента потока крови, при этом головка измерителя была положена нааорту и артерию головы и вокругартерии феморалис,Результаты приведень в табл,1, 1087519+90 4,0 Соединение 60 5,10 2,60 3,10 2,60 Лидокаин Хинидин По при 65 2 60 3 00 15Соединение снижает при примененииукаэанйых в табл.1 доэ периферийноесопротивление на (я 1) 40,63 или69.Доза в 1 мг/кг внутривенно снижает кровяное давление наркотиэированных собак на 19. Соединение, введенное внутривеннооказывает антиангинозное действиетаких же порядков, как папаверинпри моделированной ангине у крыс,.вьзванной гландуитрином. При дозе1 мг/кг внутривенно соединение повышает минутный объем сердечноймышцы у наркотизированных собакна 10 в,коронарный поток на 39 Ъ и снижает коронарное сопротивление на 28.П р и м е р 3. Таким же способомкак описано в примере 2, в результате взаимодействия З-фенил-(2,3 эпоксипропил)1,2,3,4-оксадиазолин-она с 1,2,3,4-тетрагидро-папаверином получают гидрохлорид 3-фенил-3- 1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро-изохинолил-оксипропил - Ь 1,2 404-оксадиазолин-она,Тп 218-220 С (из 96-ного этаоиола).Вычислено, Ъ: С 62,25; Н 6,07)рт 7,03 р С 1 5,93. 45сЗ, й 16 С 1 оНайдено, Ъ: С 61,98 р Н 6,30;Б 6,77; С 1 5,83..Антиаритмическое действиесоединения определено на основаниидействия, оказываемого на электрофибриллярный отек мышцы предсердияи сердца, Исследования проводилина наркотизированных кошках.Результаты приведены в табл.2.Таблица 2 Электро-фабриллярный стек, ЕП, мг/кг П р и м е р 4, Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бенэил- в (З-хлор-оксипропил)-Ь,2,3,4- -оксадиазолин-она с 1,2,3,4-тетра- гидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-бензил- 13-(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолил)-2-оксипропилЗ- --1, 2, 4-оксадиазолин-она. Т 194-197 С (после перекристаллизации из 96-ного этанола).Вычислено,С 62 у 7 бу Н 6 02М 10,46; С 1 8,82сй, С 1 Н,оНайдено, Ъ: С 63,18; Н 6,13 И 10,18; С 1 8,75П р и м е р 5. Таким же спосо-, бом, как описано в примере 2, в ре" зультате взаимодействия 3-(3,4-ди" метокси-бензил)-4-(3-хлор-оксипро пил)--1,2,4-оксадиазолин-она с21, 2, 3, 4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-(3,4-диметокси-бензил )-4-13-(1,2,3,4-тетрагидро - 2-изохинолил)- 2-окси-пропил - 6 -б -1,2,4-оксадиазолин-она. Т 181 С (из 96-ного спирта).Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11; Б 9,10; С 1 7,68с 3 н,8 с 1 н 1 оНайдено, Ъ: С 60,01; Н 6,20;8,79; С 1 7,90.При дозе 1 мг/кг соединение снижает тотальное периферийное сопротивление наркотизированных собак на 41. При дозе 2 мг/кг внутривенно у крыс соединение сбивает повышение Т-волны, вызванное гландуитрином,на 53,9.относительная активность соединения считания на папаверин,составляет 1,29. При дозе 1 мг/кг внутривенно соединение снижает арте- риальное кровяное давление на 26.П р и м е р 6. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-бензил- (3-хлор-оксипропил) - Д,2,4-оксадиазолин-она с 6,7-диметокси- -1,23,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 2-бенэил- 3- (6,7-диметокси,2,3,4-тетрагидро- -2-иэохинолил )-2-оксипропил )- А- о -1,2,4-оксадиазолин-она. Т 1 190 С (из спирта).Вычислено, Ъ: С 59,80; Н 6,11; М 10,46; С 1 7,67С, Н.8 ос 1Найдено, Ъ: С э 9,50; Н 6,06; К 8 73; С 1 7,31 Действие соединений примеров 3 и 4 на систему кровообращения определялось на кошках под наркозом. Подопытным животным вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Действие соединений определяли так, как это описано в примере 2.Относительная активность Соеди некие Продолжительность,мин Отклонение артериальногокровяного давления от среднего значения,Доза.6,0 Доза, мг/кг Отклонение от среднего зна- чения Продолжительность,мин 5 -19 0,5 1,0 5 -22 5 -23 2,0 1,0 5 16 10 5 24 5 301 2,0 4,0 По примеРУ 3,6 Хинидин 2,6 При этом полученыведенные в табл.3.Т Антиаритмическое действие.Опыты проводили на кошках весом 3 О 2,2-3,5 кг. Животным под наркозом вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Фибриллярный порог опре" деляли по методу ВгеКегев с сотр.Раздражающие электроды вводили через отверстие в перикарде и пришивали к передней поверхности правого желудочка или приклеивали на правом предсердии. На электроды с интервалом 4 с подавали прямоугольные импульсы тока длительностью 1 мкс и частотой 2 Гц. Интенсивяость раздражения повышали до появления трепетания сердца, подтверждаемого данными ЗКГ, резким снижением кровя.ного давления и непосредственными наблюдениями за сердцем. В этих условиях повышение порога появления трепетания сердца свидетельствует об антифибриллярном действии испытуемых соединений.Относительная активность соединения примера 3 по данным определе. ния фибриллярного порога желудоч-. ка сердца приведена в табл.4. 55Таблица 4 Соединение ЕР , мг/кг Относитель. ная актинность60 Антиангинознае действие соедине-. ния 1 проверялось на примере стенокардии, вызываемой гландуитрином (питуитрином). Опыты проводили на наркотизированных с ломошью нембута ла (45 мг/кг, ннутрибрюшинно) самцах крыс (С%У - штамм). При дозе 2 мг/кг (внутривенно) соединение оказывало 42,5-ное защитное действие.Гемодинамическое дейстние соединения 1 определяли на собаках весом 15-20 кг под наркозом. Животным вскрывали грудную клетку и н ходе опыта применяли искусственное дыхание, При этом получены результа ты, приведенные н табл.5.Т а блица 5 Артериальное кровяное давление Частота сердечных сокращений При дозе 1,0 мг/кг названное соединение 1 увеличивает минутный объем на 10 н течение 4 мин, снижает общее периферийное сопротинле- ние на -35 н течение 3 мин и интенсифицирует деятельность левого желудочка сердца на +18 н течение 5 мин, Коронарная перфузия н течение 12 мин возрастает на 39, При дозе 1,0 мг/кг коронарное сопротивление в течение 11 мин снижается на -28.В опытах по изучению бедренного кровоснабжения получены результаты, приведенные н табл. 6.1087519 Та блица 6 Отклонение от среднего зна- чения Продолжительностьмин Доза, мг/кг+78 1,0 Составитель Т,РаевскаяРедактор Н.Рогулич Техред С.Легеза Корректор М.Демчик Заказ 2580/22 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Действие соединений примера 6 на систему кровообращения определялось, как описано в примере 4, на наркотизированных кошках. При этом, доза 0,5 мг/кг (внутривенно) соединения примера 6 уменьшает артериаль ное кровяное давление на 8, доза в 1 мг/кг - на 17, доза 2 мг/кг на 28. Антиаритмическое действие этого соединения; доза 2 мг/кг соединения повышает значение фибрилляр ного порога желудочка на 9, предсердия - на 18. Соединения общей формулы (1) обладают низкой токсичностью.Данные о токсичности соединениЯпо примерам 4-6 следующие:Соединение 4.ЬР в = 175,97 мг/кг подкожно,мыши-самцы.Юа180,61 мг/кг подкожно,мыши-самки,Соединение 5.1 О ЬРц = 310,72 мг/кг подкожно,мыши-самцы.ьл = 264,44 мг/кг подкожно,мыши-самки.Соединение 6.15 Ь 0 д = 360,87 мг/кг подкожно,мыши-самцы.Ю 0 = 332,9 мг/кг подкожно,мыши-самки,Токсичность соединения по приме 2 д р .2ЬЭа 1.р. ) 1000 мг/кг на мышахЬО р.о. ) 3000 мг/кг на мышах.Токсичность соединения по примеру 3.25 1,0 1 Р = 1000 мг/кг на мышах.