Способ получения тетрагидротриазинтионов или их кислотно аддитивных солей

Свез Сфввтсннх Сфциапнетнчвених Рвспубпин(32) 22. 07, 7 7 0 251/ 1 М 9/22 осударетвеиицй комитет СССР по делам изобретений и открытий.80. Бюллетень М 28 Дата опубликования описания 30078 ИностранцыРаймонд Грейвз Лиминг(Великаниян Нараянасвами (Индия)сандр Боллиголл Пенроуз (Ве 2) Авторы изобретения британи абр Ал кобритани ностранная фирма( С 11 А ) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО - 5 - ТРИАЭИНТИОНОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ4-алкил- карбаокси, тио лтиотиокарбаилоксили дил,или ил вляетс единен естици ей. что МН-С Х где В оз ки Х име подвергаю ном Форму укаэанные формальдеет водород ил т вышеуказанные з т взаимодействию с ы ВМН, где В име значения, в прису ида,ное при этом соедин или в случае, ког кси-С,-С 4-алкил,ачения, 1С-Ст-Циклоамиет вышествии чает алк антил,нил или е замест- алкоксзна где алки С-Сьдкси-алкил, гдС, -С 4 ени Получе выделяют, означает эамители,цилиру Изобретение относится к способу получения новых биологически активных тетрагидро-триазинтионов,которые могут найти применение в сельском хозяйстве.Способ получения производных тетрагидротриаэинтионов путем взаимодействия производных тиомочевины с аминами в присутствии формальдегида известен Щ .Целью изобретения я я способ получения новых со ий, обладакщих полезными п дными свойствами.Поставленная цель достигается описываемым способом получения тетрагидро-триаэинтионов общей Формулыокси, карбамоилокси, М-С, -карбамоилокси, М-циклоалкимоилокси, М-Фенилкарбамоилкарбамоилокси, М-С, -С 4-алккарбамоилокси, М-циклоалкимоилокси, М-Фенилтиокарбамтолуолсульфонилокси, моно-С -С 4-алкиламино или фениВ означает метил, этилокснметил,Х означает атом водородметил,или их кислотноаддитивныхСпособ заключается в тотиомочевины Формулысульфониру 1 от или подвергают взаимодействию с изоцианатом калия илиизотиоциайатом, или в случае, когдаВ означает водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом.Целевые продукты выделяют в сво"бодном виде или в виде кислотноаддитивных солей.Процесс предпочтительно проводятв водном органическом растворителепри 45 - 100 С.Реакцию обычно проводят в присутствии водного органического растворителя, например водного диоксана,водного пропанола или водного этил нгликоля, или путем добавленияамина к избытку водного раствораформальдегида и затем,добавления;тиомочевины, предпочтительно в видераствора в органическом растворителе,например диоксане. Реакцию можнопроводить при температуре от комнатной до температуры нагрева с обратным холодильником растворителя, реакция может протекать в течение отнескольких часов до нескольких днейдо полного завершения, в зависимости от природы реагентов и применяемойтемпературы (предпочтительно при45-50 оС), для того чтобы избежатьразложения и образования побочныхпродуктов, что иногда происходитпри высоких температурах. Обычнотребуется два или три дня дляполного завершения процесса при такой температуре. В других случаях,когда 1 Р и В означают низший алкил (например метильные группы),реакцию можно вести при более высокойтемпературе, например путем нагревания на паровой бане. В этом случаеона обычно заканчивается в течение1,5-3 ч. Продукт кристаллизуетсяпри охлаждении раствора, а такжеего удобно выделять путем выпариваниярастворителя или добавлением большогоизбытка воды для осаждения, Продуктсобирают при помощи фильтрации илиэкстракции в органическом растворителе, например диэтиловом эфире,.и удаления растворителя. В любом иэслучаев сырой продукт можно далееочищать по известной технологии,например перекристаллизацией илихроматографией,Соединения формулы 1, гдеВ .означает С,-С 4-алкил, замещенный С -г -алканоилокси можно1получать йутем ацилирования соответствующего оксинизшего алкилзамещенного соединения, например, используя хлорангидрид кислоты. Соединения .формулы 1, где В означает С 1-С 4-алкил, замещенный карбамоилокси, илитиокарбамоилокси, могут также бытьполучены из соответствующего оксиалкилэамещенного соединения, используяизоцианат калия кци изотиоцианат,илисоответствующий низший алкил,цикло Для испытаний пять беременных ЭоорЬ 16 цв в 1 сгор 6 ць взрослых самок клещей используют для каждого акарицидного соединения. Микропипеткой 10 мкл раствора, содержащего 10 мкг акарицидного соединения в этаноле или ацетоне, наносят на спинную поверхность каждого из клещей. Обработанные клещи помещают в стеклянную посуду, взвешивают и хранят при 2 боС и 80-ной влажности в пластмассовых коробках в течение двух недель. Клещи затем удаляют из посуды и посуду взвешивают с получением веса яиц, отложенных клещами. Любое уменьшение в количестве отложенных яиц обработанных клещей вычисляют в виде процентов от яиц, отложенных необработанными клещами для контроля. 5055 еО 5 О 15 20 25 30 35 алкил или арилиэоцианат, или изотиоцианат соответственно. Соединенияформулы 1, где В означает С,-С 4,-алкил, замещенный арилсульфонилоксигруппой, можно получать иэ соответствующего окси С, -С 4-алкилсоединенияпутем сульфонирования, например используя сульфонилхлорид,1Соединения формулы 1, где В означает оксиметилгруппу, можно получатьиз соединения формулы 1,где Возначает водород, полученного, как указано выше, с использованием тиомочевины формулы 11, где В - водород. Та-ким образом при реакции с формальдегидом получают соединение формулы 1где В - оксиметилгруппа.Соли соединений формулы 1 с кислотами можно получать известным способом, например, смешением растворасвободного основания в подходящемрастворителе- диэтиловом эфире, сраствором соответствующей соли - соляной кислоты, в подходящем растворителе, например диэтиловом эфире,и выделением соли в виде осадка.Исходные соединения тиомочевиныформулыявляются известными,илиих можно легко получить известнымиреакциями путем взаимодействия производного замещенного в кольце акилина с алкилиэотиоцианатом. Исходную тиомочевину нет необходимостивыделять, а сырая реакционнаясмесь может быть обработана непосредственно формальдегидом и аминомформулы ВИН с получением конечного продукта формулы 1 в одну стадию. Амины формулы ВИН являются легкодоступными .соединениями.Соединения формулыобладают акарицидной активностью, особенно против всех стадий в жизненном цикле, включая беременных самок клещей,клещей, которые водятся на рогатом скоте 8 оорЫР ць щсгорРця, НасщорЬуБа 61 ь Ооп 91 согпць, Вп 1 рсерпами ць аррепссцена йцз ц 8 оорЬ 16 оь бесова ога - Йц 5Яйца возвращают в инкубатор дляхранения еще в течение 3 недель,после чего вычисляют процент вылупленных яиц. Процент эффективностивычисляют как общее понижение впредвиденном воспроизводстве клещей,используя вес отложенных и вылупленных яиц. Опыт можно повторить,используя меньшее количество акарицидного соединения,В другом опыте 0,5 мл раствора,содержащего 0,5 мг акарицидногосоединения в этаноле или ацетоне,равномерно наносят пипеткой нафильтровальную бумагу Р 1 типа ватман, размером 8 х 6,25 см/50 см" сполучением дозы 100 мг/м. Обработанную бумагу высушивают при комнатнойтемпературе, сворачивают обработанной поверхностью внутрь, и два коротких края соединяют плотно припомощи обжимной машины. Конверт с 20открытыми краями помещают в кувшинКильнера, содержащий влажный хлопокв пластиковом кувшине, и хранят винкубаторе при 26 ОС в течение 24 ч.20-50 ВоорбС ив в 1 сгроь личинок, 25которые вылупились 8-14 дней назад,помещают в конверт, используя небольшую лопаточку, Открытые краяконверта запечатывают с образованием пакета, Обработанную бумагу, 30содержащую личинки, возвращают в сосуд Кильнера и держат в течениееще 48 ч в инкубаторе. В качествеконтроля берут 20-50 личинок и помещают их в необработанный бумажный З 5конверт таким же образом. В концеопыта период которого равнялся 48 ч,смертность зафиксирована в видепроцентности (после поправки на какую-либо смертность) среди необработанных контрольных клещей.Опыт можно повторить, используяменьшее количество акарицидного соединения.Помимо данных по процентной эффективности, можно получить ЕОзорезультаты при измерении доз, используя любой из вышеописанных опытов.Активность против НасщарЬуьа 6)ь1 оп 9 согпць нимф можно измерить также, как описано для личинок.Активность определенных,соединений примеров настоящего изобретенияпротив клеща Вооруж)ВОь в)сгорСОьприведена в табл.1.а 1 55 Продолжение табл 1 100 100 100 100 99 68 86 10 100 100 12 95 13 58 14 100 15 28 16 78 17 93 18 94 19 74 20 63 21 47 22 100 23 89 24 10 25 49 26 25 27 100 28 80 29 35 Таблиц Акарицидная активность против взрослых (местное применение)ВООРНР ОЯ 51 СГООЮО 5 Таким образом предлагаемая акарицидная композиция содержит эффективное количество соединения формулывместе с разбавителем или но сителем, Разбавитель или носительмогут быть твердыми или жидкими,если желательно вместе с антиоксидантом, диспергирующим агентом,эмульгатором или смачивакщим аген том. Композиции изобретения могут35 45 50 быть не только в подходящем видедля нанесения, но и в виде концентрированных первичных составов,требующих разбавления подходящим количеством воды или другим разбавителем перед нанесением. Типичныекомпозиции изобретения включают,например пылевидные порошки,дисперсные порошки, растворы, дисперсии,эмульсии и эмульгированные концентраты.Пылевидные порошки могут быть получены путем смешения соответствующего количества тонко измельченногоактивного соединения с твердым пылевидным разбавителем или носителем,таким как тальк, глина, кальцит,пирофилит, диатомовая земля, мукаиз скорлупы ореха, силикагель, гидратированная окись алюминия илисиликат кальция. По другому способуполучения разбавитель или носительсмешивают с раствором активногосоединения в летучем органическомрастворителе, таком как толуол.Причем растворитель затем удаляютупариванием. Обычно активное соединение присутствует в порошке в количестве от 0,25 до примерно 4 вес.Ъ.Диспергируемые порошки, предназначенные для разбрызгивания, получают путем добавления подходящегодиспергирующего агента к активномусоединению или к пылевидному порошку, содержащему активное соединение,так что образуется стабильная водная дисперсия активного соединенияпри смешении порошка с водой. Диспергируемые порошки предпочтительносодержат от 25 до 75 вес.Ъ активного соединения,Эмульгированные концентратывключают раствор активного соединения в основном в водо-несмешиваемомнетоксичном органическом растворителе, содержащем эмульгирующий агент.Подходящие растворители включают,например толуол, ксилол, петролейноемасло и алкилированные нафталены,Предпочтительно концентрат содержит5-75 г активного соединения на100 мл раствора. Концентраты .можноразбавлять. водой до их использования, для того чтобы получить типичную концентрацию активного соединенияв водной среде.от 0,01 до 0,1 вес.Ъ(объем г/100 мл), или примерно от100 до 1000 частей на млн. Летучиерастворители, например толуол иксилол, упариваются после разбрызгивания с получением остатка активного ингредиента. Полученный разбрызгиватель или макатель будет обычнов виде эмульсии.Композиции изобретения могут бытьнанесены на землю, например вокругмолочных Ферм, для защиты от клещейрогатого скота. Однако предпочтительно обрабатывать животных путем разбрызгивания на них композиции по изобретению или путем пропускания их через макаяцее приспособлениеТаким образом можно проводитьзащиту животных, особенно рогатогоскота, от акаридов, в частности отклещей.Композиции настоящего изобретения могут также содержать пестицид,фунгицид, дополнительный акарицидили другие.П р и м е р 1.Трето -бутиламин(0,88 г, 12 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к охлажденномураствору водного формальдегида(20 мл). После 15 мин добавляют раствор 5-2,4-диметилфенил-й-метилтиомочевины (1,94 г, 10 ммоль) в диоксане (5 мл) и смесь греют при45-50 С в течение 48 ч, Растворительудаляют путем упаривания при пониженном давлении с получением масла,которое промывают водой и затем экстрагируют метиленхлоридом (2 х 50 мл),Экстракты соединяют, сушат над 5950и упаривают, Остаток выделяют в диэтиловом эфире (20 мл) и охлаждаютс получением кристаллического осадка,который собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством холодногогексана и сушат под вакуумом с получением Ь-треп-бутил-(2,4-диметилфенил)-3-метилтетрагидро-триазин(15)-тиона в виде белого кристаллического твердого вещества (1,35 г,46), т,пл, 111-112 С.Найдено,%: С 66,4, Н 9,0,й 14,6.С 1 ЬНБИЪВычислено, Ъ: С 66,0, Н 8,6,М 14,4. М/е найденное 291, вычислено 291.П р и м е р 2, Раствор 2,4-ксилидина (121 г, 90 чистоты) в зтиленгликоле (195 мл) добавляют в течение 5 мин к смеси метилизотиоцианата (73 г) в этиленгликоле (195 мл)..Смесь перемешивают и нагревают напаровой бане в течение 1/2 ч, Затемдобавляют водный раствор Формальдегида (330 мл, 37) в течение 5 мини затем водный раствор метиламина(230 мл 25 вес/объем), и реакционнуюсмесь опять перемешивают и нагревают на паровой бане в течение еще1,5 ч. Полученный прозрачный растворохлаждают до комнатной температурыпри перемешивании. Полученный кристаллический осадок собирают при поМощи фильтрования, промывают и сушат.После перекристаллизации из смесихлороформ-гексан получают 1-(2,4-диметилфенил)-3,5-диметилтетрагидро-триазин(15)-тион (200 г, 87выход), т.пл. 107-108 С,Найдено,Ъ: С 62,7, Н 7,7;й 17,0.СЯ.ВЫчислено,Ъ: С 62,3;Н 7,6,й 16,9.-СНЪ П р и м е р 25. Формальдегид (4,86 г, 37 раствор, 30 ммоль) добавляют к раствору 2,4-диметилфенилтиомочевины (4,5 г, 24 ммоль) в диметилформамиде (40 мл). Перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Метиламин (3,72 г,30 ммоль) 40 добавляют по каплям при перемешивании и смесь нагревают с обратным холодильником при 100 ОС в течении 4 ч. Раствор охлаждают и раствори- тель удаляют под вакуумом с получением масла. Его разбавляют диэтиловым эфиром и охлаждают в холодильнике с полученим 1-(2,4-диметилФенил)-5-метилтетрагидро-триазин- -2(1 Н)-тиона в виде белого кристаллического твердого вещества, которое собирают, промывают небольшим количеством холодного диэтилового эфира и сушат (4,5 г 77), т.пл, 140 о143 С55 вают с получением прозрачного масла, которое отверждают при перемешивании с диэтиловым эфиром (50 мл). ПродУкт перекристаллизовывают из смеси гексан-дихлорметан с получением 1-(2,4- -диметилфенил)-3-оксиметил-метилтетрагидро-триазин(1 Н)-тиона в виде белого кристаллического твердого вещества (0,40 г, 30)т.пл. 121- 122 О С.Найдено,%: С 58,5, Н 7,1, й 15,65.С 15 Н 1 дй 305.Вычислено,%: С 58,9, Н 7,2, й 15,85. П р и М е р 26. Ацетилхлорид (0,168 г, 1,5 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к охлажденному раствору 1-(2,4-диметилфенил) - -5-(2-оксиэтил)-3-метилтетрагидро- -5-триазин(1 Н)-тиона (0,06 г, 1 ммоль) в сухом толуоле (30 мл).После 10 мин раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Раствор отфильтровывают и растворитель удаляют под вакуумом, Продукт хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, разбавляя дихлорметаном, содержащим 2 метанола с получением масла. При растирании в порошок с диэтиловым эфиром получают 5-(2-ацетоксиэтил)- -1-(2,4-диметилфенил)-3-метилтетраПродукт (1,18 г, 5 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл) при нагревании, раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют Формальдегид (0,41 г, 37 раствор, 5 мл), Раствор хранят при 45 ОС в течение б недель. Затем растворитель удаляют под вакуумом и продукт промывают водой, растворяют в дихлорметане,сушат над И 950, Растворитель упари- б 5 бО 17 -СН -(СН )9 СН 70,25 10,0 11,6гидро-триазин(1 Н)-тион (0,24 г,35), т.пл. 80-83 С.Найдено,%: С 59,7. Н 7,3,М 12,95.СЯН 2 МОг 5Вычислено,%: С 59,8., Н 7,2 й 13,1.П р и м е р 27. Повторяют способпо примеру 22, используя пивалоилхлорид с получением 1-(2,4-диметилфенил)-3-метил-(2-пивалоилоксиэтил)-тетрагидро-триазин(1 Н)-тиона в виде масла.Найдено,: С 62,35, Н 8,1,М 10,9.Сь Нгй 3 0 2 5Вычислено,: С 62,8, Н 8,0,й 11,6.П р и м е р 28, Фенилизоцианат 15(40 мл), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч иудаляют растворитель под вакуумом,Оставшуюся смолу растирают в порошок 5с .петролейным эфиром (т.кип. 6080 С) с получением 1-(2,4-диметилФенил)-3-метил-(2-й-фенилкарбамоилоксиэтил)-тетрагидро-триазин(1 Н)-тиона (1,18 г, 84), т.пл. 60-65 ОС.Найдено,: С 64,0, Н б,б,й 13,5.С Н й 05Вычислено,: С 63,3, Н 6,5,й 14,1,П р и м е р 29. Методика примера 24 повторена с использованиемметилизоцианата с получением 1-(2,4-диметилфенил)-3-метил-(2-М-метилкарбамоилоксиэтил)-тетрагидро-триазин(1 Н)-тиона,т.пл. 110-113 С.Найдено,%: С 57,1, Н 7,1,М 16,8. 40С 1 ь Н 24 й 4 0 2 5 .Вычислено,: С 57,1, Н 7,1,й 16,6.П р и м е р 30. Раствор 1-(2,4-диметилфенил)-5-(2-оксиэтил)-3-ме- .44тилтетрагидро-триазин(1 Н)-тиона(1,0 г, 3,6 ммоль) в диметилформамиде (10 мп) добавляют медленно к перемешанной суспензии гидрида натрия(0,172 г, 3,6 ммоль, 50-ная дисперсия в масле) при комнатной температуре. Когда прекращается образование водорода, медленно добавляют раствор циклогексилизотиоцианата (0,74 г;5,3 ммоль) в диметилформамиде (5 мп)и смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 3 ч. Растворзатем сливают в воду (50 мл) и продукт экстрагируют в эфире. Эфирныйслой отделяют, промывают водой,сушат и растворитель удаляют с получе- б 1нием масла. После растирания в порошок с петролейным эфиром (т.кип,60-80 С) получают 5-(2-й-циклогексилтиокарбамоилоксиэтил)"1-(2,4-диметилфенил)-2-метилтетрагидро"5- б 5-триазин(1 Н)-тион в виде белоготвердого вещества (0,18 г, 12),.т.пл. 68-72 С.Найдено,%: С 59,8, Н 7,7,й 13.1.С 21 НЬгй 4 0 52Вычислено, : С 60,1, Н 7,4,й 13,4.П р и м е р 31. Методика примера 26 повторена с использованиемметилнзотиоцианата с получе"нием 1-(2,4-диметилфенил)-З-метил-(2-М-метилтиокарбамоилоксиэтил)-тетрагидро-триазин(1 Н)-тиона,т. пл. 82-90 оС.Найдено,: С 55,1, Н 7,0,(10 мл). Перемешивание продолжают в течение еще 10 мин и раствороставляют стоять на ночь при ОС.Раствор сливают в смесь льда с водой (400 мл) и продукт экстрагируют в эфире (2 х 100 мл). Соединенные вместе эфирные экстракты промывают разбавленной соляной кислотой и водой и сушат, Растворительудаляют и остаток в виде смолы выделяют этилацетатом. Растворительохлаждают и медленно добавляют петролейный эфир т.кип, 40-60 С. Получают 1-.(2,4-диметилфенил)-З-метил-(и-толуолсульфонилоксиэтил)-тетрагидро-триазин(1 Н)-тион в видебелого твердого вещества (0,9 г,58), т.пл. 82-85 оС.Найдено,: С 58,4, Н 6,3,й 9,6.Сг Н 2 М 5 52.Вычислено,: С 58,2, Н 6,2,й 9,7П р и м е р 34. Водный Формальдвгид (3,6 г, 4 ммоль) добавляют в суспензии М,4-диметилфенил-й-метил" тиомочевины (1,76 г,2 ммоль) в этилвнгликоле (500 мл) с последукцим медленным добавлением раствора М,й-диМетилэтилендиамина (1,76 г, 2 ммоль)15 16 753359 СНз81НН- С -МНВ 5,2,3 б, Н 7,0 2щий дят в теле клои СоставительВ. Назинатор Л. Герасимова Техред И. Келемеш Корректор И демч Тираж 495 ПодписноеПНИИПИ ГосУдарственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий3035, Москва, Ж, Раушская наб., д. аказ 5230/ Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 в небольшом количестве этиленгликоляСмесь нагревают в течение 1 ч при80-90 С. Эатем охлаждают и сливаютв водуПродукт экстрагируют в эфире, эфирный слой отделяют, промываютводой, сушат и упаривают, Сырой продукт подвергают хроматографии сразбавителем двуокисью кремния с дихлорметаном, содержащим 3-ный мета"нол с получением масла, которое отверждается при растирании в порошокс петролейным эфиром (т.кип. 40"60 дС)с получением 1-(2,4-диметилфенил)-3-метил-диметиламйноэтилтетрагидро-триазин(,1 Н)-тиона (0,6 г,20),т.пл, 65-70 оСНайдено,В: С 65,25, Н 8,6,Й 17,8.С НУ 5Вычислено,Ъ: С 62,7, Н 8,5,Й 18,3.П р и м е р 35, Раствор хлористого водорода в эфире добавляют к эфирному раствору 1-(2,4-диметилфенил)-3,5-диметилтетрагидро-триазг н(1 Н)-тиона. Смесь оставляют стоятьна холоду в течение 1 ч и собираютвыпавшую в осадок гидрохлориднуюсоль, соль в виде гидрохлорида,промы,вают водой, небольшим количествомхолодного эфира и сушат,т.пл. 1641650 С,Найдено, Ъ: С 54, 45, Н 7, б, Й 15 12,6.Й,5 НСЮВычислено,В: С 54,Й 14,7, 5 12,4.Формула изобретения1. Способ получения тетрагидро-триазинтионов общей формулыСЕз фУ Вгде В означает алкил, С-С 7- алкил, адамантил, Сь- Сь-алкени Сз-С-алкинил или замещенный С, -С -,Х Означает атом водорода или метил или их кислотноадцитивных солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтотиомочевины формулы где В означает водород или С -С1 4 -алкил и Х имеет вышеуказанные зн чения,подвергают взаимодействию с амином Формулы ВЙН, где б имеет вышеуказанные значения, в присутствииформальдегида, и полученное соединение выделяют, или в случае, когдаВ означает окси-С-С 4-алкил, ацилируют, сульфонируют нли подвергаютвзаимодействию с изоцианатом калияили нзотиоцианатом или в случаеЯ.Ркогда В означает водород, подвергают взаимодействию с Формальдегидом, и целевые продукты выделяют всвббоднном виде или в виде кислотноаддитивных солей.Способ по п,1, о т л и ч а юс я тем, что реакцию прововодном органическом растворипри 45-100 С.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3505323,кл. 260-248, опублик. 1970,