Способ получения амидов ароматических карбоновых кислот или их солей

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскииСоциалистическихРеспублик(23) Прио осударстеенный комитетСовета Иннистроа СССРоо делам изобретенийи открытий 735 9/560 48/1 973(33) Япония(43) Опубликовано 30,06.76,Бюллетень2 (45) Дата опубликования описания 27.05.77 УДК 547.582,407 (088,8) ИностранцыАдзисава,о и Митихи (Япония) фирма(71) Заявитель "Кисеей Якухин Когио Кабусики Кайс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АРОМАТИЧЕКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ АРБОНОВЫ В этой связи разработка синтезч новых бензоинои кисловляется важной иннамоилам замешенных ты и выявле ие своиства язадачей,ктуально С целью ламинобе аз В,О 1 С - С - С) - , зн-Ф где Ы и Ы водород или со ставпяют двойную связь; К и К - водород или алкил Х - одинаковые или различнь ляют собой оксигруппу, галоид,или алкоксиалкил С-С,11 - целое число 1-3, приче означает две алкильных или алк группы, то они могут совместно вать кольцо, на основе известно ции кислот с аминами, предпоже заключающийся в том, что кисл производное формулы 11стно пр С,-С;е и представалкил С 1-С 1 если Х сильных образовь и конденсан способ,оту или ее оченьлерг АвторыКозабуро Хорита, ЮкиосзобретенияТецухиде Камид Настоящее изобретение относится к способу получения производных новых ароматических карбоновых амидов, т.е. замешенных в ядре производных гидроциннамоиламинобензойной кислоты, которые могут быть использованы в качестве физиологически активных веществ.Известны способы получения различных производных и замешенных как антраниловой кислоты, например, 4-хлоррезорциновый 1 О сложный эфир 1 д -этоксикарбонилантраниловой кислоты (А), так и аминобензойной кислоты, например, амиды ациламинобензойнойкислоты (Б).Однако выявленные свойства у этих (А 15 и Б) соединений не относятся к определенным видам физиологической активности, Так, А - является поглотителем ультрафиолетовых лучей, а Б - поглотитепем рентгеновских лучей и используется в рентгеновской 20 фотографии.Кроме того, известно, что незамещенная циннамоиламинобензойиая кислота обладаетслабой активностью в части антиалического действия, И ндзи Иизука, Юкихико КиноситКобэйяси олучения замешенных циннамойной кислоты обшей формулы 1где Ы, Ы, К, Ы, Х, и - вышеуказан 5ные значения,Ь - оксигруппа, галоген или ангидридкислоты формулыЦ, или смешанный ангидрид с другой кислотой, или ее галоидангид 10ридом, например бензолсульфонилхлоридом,или оксиалкил, подвергают взаимодействиюс аминобензойной кислотой с последующимвыделением целевого продукта в свободномвиде или в виде соли,Получаемые соединения формулы 1 обладают лучшими свойствами (физиологическиактивными), по сравнению с ци:.:а.,;.;,.аминсбензойной кислотой. Ароматы :о.карсоновые кис дото;а (, оцгинень;1ной связью имеют два иэомера; .ис"- итранс-форму, В качесть.: т схонь х;д:, с:.тических карбоновых кислот формулы й могут быть испьпьзовань: такие как,;.- 3 или 4-метил, этил-, пропил-, гидрокси-,метокси-, этокси-, или хлор-, бром - , илифторгидрокоричная кислота; 2,3-диметилгидрокоричная кислотар 3,4-метилендиоксигидрскоричная кислота; - -метил-Я-этилгидрокоричная кислота или 3 -этих-хлорглдрокоричная кислота, а также применяют ароматические ненасьпценные карбоновые кислоты, такие как 2-, 3- или 4-пропилбутил-,гидрокси-, пропокси-, хлор- бройль-, илифторкоричную кислоту, 2-метил-этил- или ц3,4-диметипкоричную кислоту и т,п.В качестве аминобензойной кислоты возможно использовать. антраниловую кислоту,. я-аминобензойную кислоту или м аминобензойную кислоту. 40В случае галоидпроизводных кислот целесообразно вести взаимодействие с аминобензойной кислотой в среде инертного растворителя, В качестве инертного растворителя используют хлороформ, метиленхлорид, аце тон, бензол, троп, тетрагидрофуран, дн оксан ипи диметилформамид, Процесс целесообразно проводить путем растворения аминобензойной кислоты и смеси сухого хлороформа и сухого пиридина, взятых в 50 количествах 5-40 и 2 15-кратном избытке по отношению к количеству исходного соединения формулы Д, Последнее добавляют к раствору аминобензойной кислоты в сухом хлороформе при охлаждении и перемешивании, И а затем нагревают всю реакционную смесь с обратным холодильником в течение необход мого времени,далее продукт реакции концентрируютпри уменьшении давления и остаток выливаютв воду. Полученную водную смесь слегкаподкисляют добавлением соляной кислоты,Выделившиеся в виде осадка кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают изйадлежашего органического растворителя.В случае, когда исходным соединениемформулы И является ароматическая карбоновая кислота, то в этом соединении целесообразно защищать гидроксильную группуацилированием уксусной кислотой, По окончании синтеза эту группу можно удалитьлюбым известным приемом,Образовавшееся соединение 1 , несущеекарбоксильную группу, можно превратить вего соль, пригодную в физиологическом отношении с применением обычного способа,Напр:.мер, водпый раствор гидрата окиси;атрии ь эквик.олекулярном количестве мох:ет бь:.тдобавлен к спиртовому растворусоединения общей формулы 1 и смесь нагрета,К числу физиологически приемлемых сслей следует отнести щелочные (калийная илитиевая соль), щелочноземельные (магниевая и кальциевая соль), аминные (пиперидиновая, триэтаноламиновая и диэтиламиноэтиламиновая), а также аммонийную соль.Данное изобретение поясняется примерами, причем температуры плавления целевыхпродуктов приводятся без корректировки.П р и м е р 1. В смеси 20 м,п сухогохлороформа и 10 мл сухого пиридина растворяют 2,6 г 4-аминобензойной кислоты,К этой смеси добавляют по каплям при охлаждении 20 мл сухого хлороформа, содержащего 3,2 г 4-ацетоксициннамоилхлорида.Смесь нагревают при действии обратнс;охолодильника 2 часа, затем реакционнуюсмссь концентрируют при уменьшенном давлении, Остаток выливают в воду и послеэтого добавляют соляную кислоту до слабокислой среды, Кристаллы, выделившиеся ввиде осадка, отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 2,9 г 4-(4 ацетоксициннамоиламино)-бензойной кисолоты, Температура плавления 305-307 С(с разложением)р и м е р 2. Смесь 2,7 г 4-(4-ацетоксициннамоиламино) -бензойной кислоты и 50 мл10%-ного водногораствора окиси натрия нагревают 1 час, охлаждают и затем слегкаподкисляют соляной кислотой. Выделившиесяв виде осадка кристаллы отфильтровываюти перекристаплизовывают из водного спирта.Получают 1,75 г 4-(4-оксициннамоиламино)-бензойной кислоты, имеющей температуору плавлечия 306-307 С (с разпохсением)Найдено,%: С 67,69; Н 4,56; Ф 4,72.16 134249-250 Н Н 25 0-25 1 лаждении 100 мл раствора, содержащего 5,4 г 3,4-диметоксициннамоилхлорида в сухом хлороформе, Смесь нагревают при действии обратного холодильника 1,5 час и затем реакционную смесь концентрируют при уменьшенном давлении. Остаток выливают в воду и добавляют соляную кислоту до слабокислой среды. Выделившиеся в виде остатка кристаллы отфильтровывают, перекристаллизовывают из спирта и получают 5,6 г 4-(3,4 -диметоксициннамзило амино)-бензойной кислоты; т.пл. 267-269 С Пример 3, В 100 мл теплого этанола растворяли 1,42 г 4-(4 гидроксиФ б циннамоиламино) -бензойной кислоты, К этому раствору добавляпи раствор 0,21 г гидрата окиси натрия и 3 мл воды и полученную смесь нагревали 30 мин, охлаждали и затем фильтровали для собирания крис 10 2 -ОН3 -ОМе4 -ОН3 -ОМе4 -ОН3-ОМе3 -ОН4 н12 -Вч4 -ОН5 -ОМе4 -ОН3 -ОМе П р и м е р 4. Аналогично примеру 1, но с использованием 3-метокси-ацетокси О гидр оциннамоилхлорида полученный продукт реакции гидролизуют и получают 3-(3-метокси-гидр оксигидроциннамоиламино)- -бензойную кислоту. После перекристаллизации из водного спирта указанный продукт 5 уо имел температуру плавления 21 ЬС.П р и м е р 5. 4,3 г 4-аминобензоЬ- ной кислоты растворяют в смеси 100 мп сухого хлороформа и 19 г сухого пиридина. К этой смеси добавляли по каплям при ох 60 16С=С в с вл, 6(1СООИ Ш1 23520041 5 1 Ъ5 т аблица 2 Растворительприменяемый дпя перекристж- лизации Температураплавления,ПоложениеСООН Водный раствор спирта 195-198 1 4 -ОМе Спирт 292-294 183-185 1 4 -ОМе1 3-ОМе Водныйрастворспирта4 -ОМе14 -ОМе4 -ОМе СН Н3СН Н Спирт Водный раствор спирта Спирт 31 4 -С, 244-246 195-203 СН Водный раствор спирта 332-335 1 84, 5-1 88,5 289-291183-185294-295244-244 5 СН Н СН Н3 Спирт СН 208,5-210,5 СН 7 Найдено,%: С 66,00; Н 5,12 Й 4,14,Н О И,18 17 5 Вычислено,%: С 66,059; Н 5,24; Й 4,28,ЯМР- и ИК-спектр подтверждают структуру целевого продукта.П р и м е р 6, 1,5 г 4-(3,4-диметоксициннамоиламино)-бензойной кислоты растворяют в 150 мл подогретого этанола и и добавляют водный спиртовый раствор (этанол - вода 2:3.) эквимолекулярного количества гидрата окиси натрия. Это со 1 3 -ОМе Н Н 1 4 -С,1 2-С1 2-С1 4 -С1 4 -СЮХ 4-С1 4 -С 1 8провождается осаждением белых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении. Получают 1,6 г натриевую соль 4-(3,4-диметоксициннамоиламино)-бензойной кислоты.Аналогично описанному выше получены следующие соединения 17 физико-химические характеристики приведены в табл. 2. 213-216 171-272 262-263 188-1,91520041 10Продолжение табл 2 Температураплавления,ПоложениеСООН Спирт 2-4: Н 2 -ОМе, Н3 -ОМе Водныйрастворспирта 2 ОМе, Н3 -ОМе1 Спирт 261-263,5 Хлороформ 211-213 225-226 Спирт Спирт З-ОМе, Н4 -ОМе 267-269 Н Водный раствор спирта 17175 16164 2 3, -ОМе 4- ОМеСН Н Спирт 241-243 Водный раствор спирта 169-172 СН 203,5-204,5 СН 225,5-227,5 Метанол 3 1 4 -СН3 Водныи рас- твор спирта 210,5-213 11 4 -СН3 308-310 Н Н2 5 4 -ОМе4 -Вт С 2 Н 5 Н Н 1 4-Ве Спирт 330 Н Н З,-ОМе,4 -ОМе3 -ОМе, 4 -ОМе 2 3-ОМе, СН Н4 -ОМе3 3 -ОМе, СН Н4 -ОМе21 9-222 206-208 209-210,6 Спирт лендиокси 1 94-1 96 Н Водный растворспирта 1 72-177 Хлороформ 76-78 1 21-1 24 140-142,5153-156 Изопропиловыйэфир 238-240 Изопропиловыйэфир Водный растворспирта 188-191 Н 2 2-ОМе,5 -ОМе-3 -ОМе,2 -ОМе,4 -ОМе П р и м е р 4. Аналогичным образом, но с тем отличием, что циннамоилхлорид, примененный в примере 5, заменен соответствующим гидр оциннамоилхпоридом, получают следующие соединенияРастворитель,применяемыйдля перекристаллизации Смесь бензолас петролейнымэфиром з,йГ 6 д р Оц, ОООН Уфизико химические характеристики при ведены в табл. 3.520041 13 Таблица 3 Растворитель,пр именяемыйдля перекристаллизации Температурапланления,С Положение СООН группы 3 -ОМе 192-194 176-177 Водный раствор спирта Смесь спирта с бензолом Водный раствор спирта 3 -ОМе4 -ОМе4 -СС 278,5-280,5222 226 4 -ОМе3 -ОМе 4 - .ЛМе СН 4 Н 2 Н 1 36-1 37,5 Бензол П р и м е р 7, 4 г 3,4-диметоксикоричной кислоты растворяют в 20.мл сухо- ц) го пиридина. К полученному раствору до бавляют при охлаждении льдом и перемеши вании 2 г бензопсульфонилхлорида. Образуется красно-оранжевый осадок. Реакционную смесь перемешивают около 1 час, затем р 5 при охлаждении льдом добавляют 2 г метилантранилата. Далее, смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре для за-.вершения реакции,30По окончании реакции реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 10 мп хпороформа, Раствор промывают сначала 1 0%-ным водным раствором гидрата окиси натрия. 10%-ным водным раствором соляной кисло-ц ты и в заключение водой. После удаления хлороформа перегонкой получают кристаллы сложного метилового эфира И -(3, 4-диметоксидиннамоил)-антраниловой кислоты,40 П р и м е р 8. Продукт, полученный в примере 7, растворяют в 10 мл хлороформа, К полученному раствору добавляют 10 мл 10%-ного водного раствора гидратао окиси натрия и смесь подогревают до 50 С (дпя обеспечения гидролиза сложноэфирной группы), После окончания реакции, органическую фазу отделяю, промывают водой и перегоняют для удаления растворителя Получают 2,1 г (выход 48%) целевого про 9) дукта Ю - (д, 4-диметоксициннамоил)- -антраниловой кислоты, Этот продукт имел температуру плавления 211-213 С.о П р и м е р 9 2 г 3,4-диметоксикоричной кислоты растворяют в смеси 20 мл сухого дпметилформамида и 1,5 г триэтиламин-, К этому раствору добавляют при охлаждении льдом и перемешивании 1,1 г этилхлоркарбоната и выдерживают в течение 1 час 60 Кэтой смеси добавляют 10 мл диметилфорчамида, содержа.цего 1,5 г аминобензойной кислоты, и перемешивают смесь в течение 2 час. По завершении реакции, жидкую реакционную смесь концентрируют примерно до половины первоначапьного объема и выливают в водный раствор соляной кислоты. Выделившиеся в виде осадка кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из эквимолекулярной смеси этанола с водой получают 3-(3, 4 -диметоксициннамоиламино) -бензойную кислоту с 50% ным выходом, имеющую теьфопературу плавления 225-226 С. П р и м е р 10. К смеси 20 мл сухого диоксана и 0,7 г сухого пиридина добавляют 2 г 3,4-диметоксикоричной кислоты, 1,6 г хлорокиси фосфора (хлорангидрида фосфорной кислоты) и 1,6 г метилантранилата. Смесь нагревают при действии обратного холодильника 2 час для обеспечения проведения реакции. По окончании реакции реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют при нагревании в этаноле и затем охлаждают, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и обрабатывают аналогично прймеру 7 (для обеспечения гидролиза сложноэфирной группы), После перекристаллизации продукта из хлороформа получают 2 г Я -(3 , 4 -диметоксициннамоил)-антраниловую кислоту, имеющую температуру плафовления 211-213. С. Ф ор мула изобретения Способ получения амндов ароматических кацйоновых кислот или их солей общей формулы 1520041 3 . ОИ С - С-С-янСоставитель Г, АидионРедактор Г. Герасимова Техред 3. Фанта Корректор Б. Югас Заказ 4901/550 Тираж 575 ПодписноеБНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 где 21 и К - водород или совместно представляют двойную связь;Я и Ы -водород или алкил С - СХ - одинаковые или различные и представляют собой оксигруппу, галоид, алкил С - С или алкоксил С - Сц;у - цепое число 1-3, причем, если Х означает две алкильных или алкоксильных группы, то они могут совместно образовывать копьцо, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что кислоту ипи ее производное формулы 1 5где К, К, К, й, Х; пвышеуказанные значения;- оксигруппа, галоген или ангидридкислоты формулы Ц или смешанный ангидрид 10 с другой кислотой или ее галоидангидридом,например бензолсульфонилхпоридом, или оксиалкил, подвергают взаимодействию с аминэбензойной кислотой с последующим выделением целевого продукта в свободном виде б или в виде сопи.